- 主办单位:
- ISSN:
- 期刊分类:
- 出版周期:
- 投稿量:
- 浏览量:
相关文章
暂无数据
哮喘与铁死亡研究进展
Research Progress of Asthma in Ferroptosis
引言
哮喘是一种常见的气道慢性炎症性疾病,患者会出现喘息、呼吸急促、胸闷和咳嗽等症状,随时间和强度而变化,呼气气流受限。多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等相互作用,最终导致气道炎症,气道高反应,黏液分泌增加及气道重塑。当气道上皮受到持续氧化应激和炎症刺激时,其屏障功能受损,并释放多种炎症因子,进一步促进免疫细胞的募集和炎症反应。因此,气道上皮损伤并非哮喘病理过程中的孤立事件,而可能是连接氧化应激、免疫炎症与气道结构改变的重要环节。现有的基于气道上皮细胞损伤与哮喘发病的机制研究并不能完全解释哮喘复杂的病理机制。目前, 治疗哮喘的常用药物包括β2肾上腺素受体激动剂、糖皮质激素、色苷酸、抗胆碱药和白三烯拮抗剂,这些药物并不能改善所有患者的预后。此外,现有的药物治疗对越来越多的患者无效。因此,寻找新的哮喘治疗靶点对哮喘的诊断、治疗和预后提供新的方向具有重要意义。
近年来越来越多的研究表明,铁死亡在哮喘发展中发挥重要作用。铁死亡的概念由Dixon等人在2012年首次提出,铁死亡,是一种独特的调节性细胞死亡方式。与凋亡等经典细胞死亡方式不同,铁死亡并非由单一分子或单一代谢过程决定,而是铁代谢、脂质过氧化及抗氧化防御等多个过程共同失衡的结果。近年来,已有研究在哮喘患者、动物模型及气道相关细胞中观察到铁稳态紊乱、脂质过氧化增强及铁死亡相关分子异常,提示哮喘相关病理环境可能为铁死亡的发生提供条件。
1 铁死亡的机制
1.1脂质过氧化
脂质过氧化是铁死亡的重要生化特征,其基础是细胞膜中多不饱和脂肪酸(Polyunsaturated Fatty Acids,PUFAs)的持续氧化。花生四烯酸(Arachidonic Acid,AA)等PUFAs含有多个碳碳双键,容易受到氧化攻击。部分PUFAs需要经过特定酶的活化及膜磷脂重塑后,形成更易发生过氧化的脂质底物。游离的PUFAs必须经过特定酶的精确“加工”酯化并整合到细胞膜磷脂中,转化为驱动铁死亡的特异性致死底物,才能对过氧化发挥致命作用。其中,酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(acyl-CoA synthetase long-chain family member 4,ACSL4)可将AA等长链PUFAs活化为相应的脂酰辅酶A,随后由溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3(lysophosphatidylcholine acyltransferase 3,LPCAT3)将其整合至膜磷脂中,形成易于发生过氧化的脂质底物。当这些脂质持续发生氧化后,可产生脂质过氧化物以及丙二醛(malondialdehyde,MDA)、4-羟基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)等反应性产物,进而损伤细胞膜结构及细胞功能。
在哮喘患者中检测呼出气乙烷含量,发现患者哮喘越严重,脂质过氧化越严重。同时体内大量的氧化还原活性铁通过Fenton反应催化生成过量的ROS诱导铁死亡,造成支气管上皮细胞损伤脱落,破坏气道上皮的屏障;同时刺激气道上皮细胞分泌IL-25、IL-33等促炎因子,以及刺激树突状细胞释放IL-6、TNF-α促进炎症的发生,损伤气道屏障。相关研究证实,下调ACSL4或LPCAT3可阻断AA的活化及PE的酯化整合,从而显著减少致死性脂质底物AA-PE的生物合成。这一过程有效抑制了膜脂质过氧化物的积累,阻断了铁死亡的发生。
1.2铁代谢紊乱
铁是维持细胞正常生理功能的重要微量元素,参与氧运输、能量代谢及多种酶促反应。当细胞内活性铁增加,尤其是Fe2+比例升高时,可通过Fenton反应促进活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成,增加细胞氧化负荷,并进一步促进脂质过氧化。因此,铁代谢紊乱可为铁死亡的发生提供重要条件。
细胞内铁水平受到摄取、储存、输出等多个环节的共同调节。在铁的摄取过程中,Fe3+可与转铁蛋白(Transferrin, TF)紧密并可逆地结合,形成TF-Fe3+复合物,被细胞膜上的转铁蛋白受体1(Transferrin receptor 1,TFR1)识别并结合,并形成内体。随后含有 TF-TFR1 复合物的内体被酸化,促进Fe3+从TF中释放,被六跨膜前列腺上皮抗原3(Six Transmembrane Epithelial Antigen of the Prostate 3, STEAP3)还原为Fe2+状态。接着二价金属转运体1(Divalent Metal Transporter 1, DMT1)将Fe2+转运穿过内体细胞膜进入细胞质,可储存在铁蛋白(Ferritin, Fn)中,它由铁蛋白重链(Ferritin Heavy chain, FTH)和铁蛋白轻链(Ferritin Light chain, FTL)组成,可降低游离铁的反应活性,维持铁稳态。与此同时,核受体共激活因子4(Nuclear Receptor Coactivator 4, NCOA4)介导的铁蛋白自噬可促进降解铁蛋白并释放铁,增加细胞内利用铁水平。铁输出蛋白(Ferroportin, FPN)则负责将铁输出至细胞外,其功能异常会导致细胞内铁积蓄。因此,铁摄取、储存、释放及输出等任何一个环节出现异常都会导改变细胞内铁的水平及细胞对铁死亡的敏感性。
在哮喘中,研究发现气道铁稳态存在异常。哮喘患者及相关动物模型中可观察到TFR1表达升高、铁蛋白蓄积及气道铁水平改变等现象。在屋尘螨(House Dust Mite,HDM)诱导的哮喘模型中,气道周围巨噬细胞TFR1表达增加,铁摄取增加导致胞内游离铁过载、同时促进巨噬细胞向促炎表型极化,TNF-α、IL-6 等炎症因子分泌增多。这些研究提示,哮喘相关病理环境可能影响气道局部铁代谢,并为铁死亡的发生提供条件。其中,TFR1及细胞铁负荷的变化也提示铁代谢异常可能是连接哮喘炎症环境与铁死亡的重要环节
1.3抗氧化防御系统
1.3.1 System Xc-/GSH/GPX4轴
抗氧化防御系统是维持细胞氧化还原稳态的重要组成部分,也是限制脂质过氧化物持续积累的重要防线。其中,System Xc⁻/谷胱甘肽(glutathione,GSH)/谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)通路是铁死亡的重要调控轴。System Xc⁻通过摄取胱氨酸,为谷胱甘肽(Glutathione, GSH)合成提供原料;GSH作为GPX4发挥作用的重要辅助因子,维持其还原活性;GPX4则可将脂质过氧化物还原为相对稳定的脂质醇,从而限制脂质过氧化损伤。当System Xc⁻功能受到抑制、GSH耗竭或GPX4活性下降时,细胞清除脂质过氧化物的能力减弱,铁死亡发生的可能性增加。
临床研究表明哮喘患者血浆半胱氨酸水平显著降低,若System Xc-受损或硫转移途径异常,会导致半胱氨酸合成不足、GSH减少、抗氧化能力下降,同时测量了参与铁死亡的关键蛋白质,如GPX4、ACSL4、15-脂氧合酶-1,(15-Lipoxygenase-1,15-LO1)和SLC7A11蛋白表达水平,发现铁死亡关键蛋白GPX4、SLC7A11下调,ACSL4、15-LO1上调[34]。值得注意的是,上调15-LO1导致15-羟基二十碳四烯酸(15-Hydroxyeicosatetraenoic Acid,15-HETE)的合成水平升高,并且15LO1和15-HETE的含量与哮喘严重程度呈正相关。故可以靶向System Xc-/GSH/GPX4轴,来阻断脂质过氧化反应,保护细胞免受铁死亡的危害,阻断哮喘发生发展的进程。
1.3.2 FSP1-CoQ10-NAD(P)H轴
FSP1-CoQ10抗氧化系统是GPX4/GSH通路之外的重要铁死亡防御机制。FSP1可利用NADH或NADPH将氧化型辅酶Q10(CoQ10)还原为具有抗氧化作用的CoQ10H2,从而抑制脂质自由基链式反应和脂质过氧化,发挥抗铁死亡作用。与依赖GSH的GPX4通路不同,FSP1-CoQ10系统通过维持CoQ10的还原状态清除脂质自由基,形成独立的抗氧化防线。研究发现,FSP1缺失可导致脂质过氧化增加,即使GPX4功能正常也难以完全阻止铁死亡,进一步提示FSP1在维持细胞氧化还原稳态和抑制铁死亡中具有重要作用。
铁代谢、脂质过氧化及抗氧化防御并非相互独立,而是通过活性铁、脂质过氧化物及抗氧化能力之间的相互作用共同调控铁死亡。三者失衡可形成相互促进的过程,最终导致脂质过氧化持续累积并超过细胞的抗氧化防御能力。转铁蛋白介导的铁摄取及NCOA4介导的铁蛋白自噬可增加细胞内可利用铁;ACSL4和LPCAT3促进PUFA-PE形成并参与脂质过氧化;System Xc⁻/GSH/GPX4和FSP1/CoQ10等抗氧化系统则抑制脂质过氧化。当脂质过氧化超过细胞抗氧化防御能力时,可导致细胞膜损伤并诱发铁死亡。
2铁死亡在哮喘病理生理中的核心作用
2.1铁死亡与气道炎症
气道上皮既是哮喘炎症反应的重要参与者,也是铁死亡可能作用于哮喘病理过程的重要细胞。现有研究提示,铁死亡与气道炎症可能存在双向联系,其作用模式可能受炎症表型和疾病阶段影响。
在T2型炎症中,目前较直接的证据支持“炎症促进铁死亡”。IL-13可通过SOCS1介导SLC7A11降解,削弱气道上皮细胞抗氧化防御能力,促进铁死亡;HDM诱导的哮喘模型同样观察到气道上皮铁死亡及铁蛋白自噬增强。同时,抑制铁死亡可减轻气道炎症,提示铁死亡所致的上皮损伤可能进一步放大炎症反应。因此,T2炎症与铁死亡之间可能形成相互促进的病理过程,但目前尚不能认为铁死亡是T2炎症的起始因素。
在非T2型炎症,尤其是中性粒细胞性哮喘中,现有证据主要来自干预研究。Liproxstatin-1抑制铁死亡后,可减轻气道上皮损伤和中性粒细胞性气道炎症;此外,铁死亡还与M1型巨噬细胞极化及炎症反应相关。这些结果提示,铁死亡可能参与非T2型炎症的放大过程,但其是否处于炎症发生的上游仍缺乏直接证据。综上,现有研究更支持铁死亡作为哮喘炎症过程中的参与者和潜在放大环节,而非所有哮喘表型中统一的炎症启动因素;其具体作用可能因炎症表型、细胞类型及疾病阶段而异。气道上皮既是哮喘炎症反应的重要参与者,也是铁死亡可能作用于哮喘病理过程的关键细胞屏障。现有研究提示,铁死亡与哮喘炎症之间并不是简单的单向关系,其具体方向可能因炎症表型和病理阶段而异。
2.2铁死亡与气道重塑
气道重塑是哮喘持续进展的重要病理特征。现有研究提示,铁死亡可能通过气道上皮损伤及上皮-间质转化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)等过程参与气道重塑。临床及基础研究发现,铁代谢异常与巨噬细胞炎症表型改变相关,提示铁死亡可能通过影响炎症反应及细胞外基质代谢间接参与组织重塑。在哮喘动物模型中,气道上皮可出现铁过载、GPX4下调、MDA升高及铁死亡相关超微结构改变,并伴随胶原沉积增加;应用Fer-1抑制铁死亡后,气道上皮损伤和胶原沉积均有所减轻,提示铁死亡可能参与气道重塑过程。进一步研究发现,TGF-β1可诱导气道上皮细胞EMT,而抑制铁死亡能够降低ROS和MDA水平,并减轻TGF-β1诱导的N-cadherin、Fibronectin及Ⅰ型胶原表达,提示铁死亡可能参与TGF-β1介导的EMT及细胞外基质沉积。现有证据支持铁死亡可能通过气道上皮损伤、EMT及细胞外基质异常沉积参与气道重塑,但目前证据主要来自细胞和动物研究,尚缺乏充分的临床证据及体内机制研究证明铁死亡在哮喘气道重塑中的直接因果作用。
2.3铁死亡与气道高反应
气道高反应(Airway Hyperresponsiveness,AHR)是哮喘的主要病理生理特征,临床与动物实验证据表明其与铁死亡过程密切相关。临床研究显示,反复喘息的学龄前儿童及哮喘患者气道存在铁稳态失衡,如FPN与SLC40A1表达下调,而TFR1和铁蛋白表达增加,导致细胞内铁水平升高,诱导人气道平滑肌细胞和成纤维细胞产生促炎细胞因子和细胞外基质蛋白,进而引发气道纤维化和气道高反应性。
在HDM诱导的哮喘模型中,发现小鼠肺组织中脂质过氧化水平升高,铁死亡关键蛋白表达水平上调,铁稳态失衡使LIP水平升高,产生过量的ROS会诱导铁死亡,会破坏细胞膜并促进上皮细胞和肺泡巨噬细胞释放促炎细胞因子来增加脂质过氧化和肺泡上皮细胞的通透性,从而加剧AHR的病理进程。这一结果揭示,肺部铁稳态失衡通过诱导的铁死亡,不仅参与了AHR的病理过程,更是驱动AHR的关键因素。值得注意的是,在哮喘动物模型中使用铁螯合剂能够显著缓解气道高反应性,说明铁死亡在气道高反应性发生中发挥关键作用。
3 挑战与展望
目前关于铁死亡参与哮喘的研究仍存在若干局限。首先,现有证据主要来自细胞和动物实验,部分研究依据ROS升高、MDA增加、GPX4下降等指标判断铁死亡,但这些指标并非铁死亡特异性标志,因此仍需结合铁依赖性、脂质过氧化及铁死亡抑制等多方面证据进一步确认其发生。其次,铁死亡与气道炎症、气道重塑及气道高反应之间可能存在复杂的双向调控关系,但目前部分研究仍停留于相关性层面,因果机制尚需进一步验证。未来可结合单细胞测序、空间转录组和脂质组学等技术,明确不同气道细胞中的铁死亡特征,并通过临床研究验证相关标志物的诊断及预后价值。同时,应进一步评估铁死亡靶向干预的安全性和有效性,推动其由基础研究向临床转化。
4总结
现有研究表明,哮喘气道中存在铁稳态失衡、脂质过氧化增强及抗氧化防御异常等改变,提示铁死亡可能参与哮喘的发生发展。铁死亡可能通过气道上皮损伤、炎症反应放大以及气道结构改变等途径影响哮喘病理过程,其中System Xc⁻/GSH/GPX4、铁代谢及脂质过氧化相关通路可能发挥重要作用。动物和细胞研究显示,抑制铁死亡或调节铁稳态可在一定程度上减轻气道炎症、气道重塑及气道高反应性。然而,目前相关研究仍以基础实验为主,铁死亡在哮喘中的具体因果作用及其临床标志物价值尚未完全明确。因此,进一步明确铁死亡的细胞来源、分子调控机制及其临床意义,将有助于判断其是否能够成为哮喘新的治疗靶点。
参考文献:
- [1] Vadde V, Kaleem Ullah M, Greeshma M V, et al. PEBP1 and 15-LO-1 in asthma: biomarker potential for diagnosis and severity stratification [J]. Diagnostics (Basel), 2025, 15(11).
- [2] 孙汐文, 骆春雨, 李志鹏, 等. 铁死亡在呼吸道炎症性疾病中的作用及研究进展 [J]. 山东大学耳鼻喉眼学报, 2023, 37(06): 24-32.
- [3] Couillard S, Jackson D J, Pavord I D, et al. Choosing the right biologic for the right patient with severe asthma [J]. Chest, 2025, 167(02): 330-42.
- [4] Paljarvi T, Forton J, Luciano S, et al. Analysis of neuropsychiatric diagnoses after montelukast initiation [J]. JAMA network open, 2022, 5(05): e2213643.
- [5] Lipworth B J, Greig R, Chan R, et al. Head-to-head comparison of biologic efficacy in asthma: what have we learned? [J]. Allergy, 2025, 80(05): 1226-41.
- [6] 陈震宇,伍迪.重度哮喘的治疗方案及糖皮质激素反应性下降机制[J/OL].生理学报,1-27[2026-04-09].https://doi.org/10.13294/j.aps.2026.0012.
- [7] Xing Y, Feng L, Dong Y, et al. Exploration and validation of potential biomarkers and therapeutic targets in ferroptosis of asthma [J]. Journal of asthma and allergy, 2023, 16: 689-710.
- [8] Dixon S J, Lemberg K M, Lamprecht M R, et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death [J]. Cell, 2012, 149(05): 1060-72.
- [9] Wu T, Ji M, Li T, et al. The molecular and metabolic landscape of ferroptosis in respiratory diseases: Pharmacological aspects [J]. Journal of pharmaceutical analysis, 2025, 15(01): 101050.
- [10] 王雪松, 康弟, 王莹莹, 等. 铁死亡:从分子到疾病 [J]. 细胞与分子免疫学杂志, 2025, 41(10): 937-53.
- [11] Stockwell B R. Ferroptosis turns 10: Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications [J]. Cell, 2022, 185(14): 2401-21.
- [12] Doll S, Proneth B, Tyurina Y Y, et al. ACSL4 dictates ferroptosis sensitivity by shaping cellular lipid composition [J]. Nature chemical biology, 2017, 13(01): 91-8.
- [13] Rochette L, Dogon G, Rigal E, et al. Lipid peroxidation and iron metabolism: Two corner stones in the homeostasis control of ferroptosis [J]. International journal of molecular sciences, 2022, 24(01): 449.
- [14] 陈雪梅, 梁娟, 宋秀玲, 等. 气道上皮细胞铁死亡在哮喘中的作用:现状与展望 [J]. 药学学报, 2022, 57(06): 1614-20.
- [15] 温雪, 许琬雪, 付壹彤, 等. 铁死亡与炎症相关性研究进展 [J]. 畜牧兽医学报, 2025, 56(08): 3666-77.
- [16] 曾天星, 田婵婵, 夏伟, 等. 铁死亡与哮喘的研究进展 [J]. 临床肺科杂志, 2024, 29(01): 85-8.
- [17] Li M, Li M, Hou Y, et al. Ferroptosis triggers airway inflammation in asthma [J]. Therapeutic advances in respiratory disease, 2023, 17: 17534666231208628.
- [18] Nakamura T, Naguro I, Ichijo H. Iron homeostasis and iron-regulated ROS in cell death, senescence and human diseases [J]. Biochimica et biophysica acta (BBA) – General Subjects, 2019, 1863(9): 1398-409.
- [19] Ohgami R S, Campagna D R, Mcdonald A, et al. The steap proteins are metalloreductases [J]. Blood, 2006, 108(4): 1388-94.
- [20] Kakhlon O, Cabantchik Z I. The labile iron pool: characterization, measurement, and participation in cellular processes(1) [J]. Free radical biology & medicine, 2002, 33(08): 1037-46.
- [21] Gruenheid S, Canonne-Hergaux F, Gauthier S, et al. The iron transport protein NRAMP2 is an integral membrane glycoprotein that colocalizes with transferrin in recycling endosomes [J]. Journal of experimental medicine, 1999, 189(05): 831- 41.
- [22] 陈海霞, 吴燕萍, 李雯, 等. 铁死亡在呼吸系统疾病中的研究进展及应用 [J]. 生理学报, 2020, 72(05): 575-85.
- [23] Theil E C. Ferritin protein nanocages-the story [J]. Nanotechnology Perceptions, 2012, 8(01): 7-16.
- [24] Masison J, Mendes P. Modeling the iron storage protein ferritin reveals how residual ferrihydrite iron determines initial ferritin iron sequestration kinetics [J]. Plos one, 2023, 18(02): e0281401.
- [25] Kernan K F, Carcillo J A. Hyperferritinemia and inflammation [J]. International immunology, 2017, 29(9): 401-9.
- [26] Mancias J D, Pontano Vaites L, Nissim S, et al. Ferritinophagy via NCOA4 is required for erythropoiesis and is regulated by iron dependent HERC2-mediated proteolysis [J]. Elife, 2015, 4.
- [27] Mancias J D, Wang X, Gygi S P, et al. Quantitative proteomics identifies NCOA4 as the cargo receptor mediating ferritinophagy [J]. Nature, 2014, 509(7498): 105-9.
- [28] Santana-Codina N, Mancias J D. The Role of NCOA4-Mediated Ferritinophagy in Health and Disease [J]. Pharmaceuticals (Basel), 2018, 11(4).
- [29] Namgaladze D, Fuhrmann D C, Brüne B. Interplay of Nrf2 and BACH1 in inducing ferroportin expression and enhancing resistance of human macrophages towards ferroptosis [J]. Cell death discovery, 2022, 8(1): 327.
- [30] Zeng Z, Huang H, Zhang J, et al. HDM induce airway epithelial cell ferroptosis and promote inflammation by activating ferritinophagy in asthma [J]. The FASEB journal, 2022, 36(6): e22359.
- [31] 李晨, 于少飞. 铁死亡与肺部疾病关系的研究进展 [J]. 中国临床医生杂志, 2025, 53(12): 1479-81.
- [32] Zhang X D, Liu Z Y, Wang M S, et al. Mechanisms and regulations of ferroptosis [J]. Frontiers in immunology, 2023, 14: 1269451.
- [33] Stockwell B R, Friedmann Angeli J P, Bayir H, et al. Ferroptosis: a regulated cell death nexus linking metabolism, redox biology, and disease [J]. Cell, 2017, 171(02): 273-85.
- [34] Miao M, Pan M, Chen X, et al. IL-13 facilitates ferroptotic death in asthmatic epithelial cells via SOCS1-mediated ubiquitinated degradation of SLC7A11 [J]. Redox biology, 2024, 71: 103100.
- [35] Dai Q, Wei X, Zhao J, et al. Inhibition of FSP1: A new strategy for the treatment of tumors (Review) [J]. Oncology reports, 2024, 52(2).
- [36] Bersuker K, Hendricks J M, Li Z, et al. The CoQ oxidoreductase FSP1 acts parallel to GPX4 to inhibit ferroptosis [J]. Nature, 2019, 575(7784): 688-92.
- [37] Ali M K, Kim R Y, Brown A C, et al. Crucial role for lung iron level and regulation in the pathogenesis and severity of asthma [J]. European respiratory journal, 2020, 55(04).
- [38] Wang Z, He Y, Li Q, et al. Dysregulation of iron homeostasis in airways associated with persistent preschool wheezing [J]. Respiratory research, 2023, 24(1): 170.
- [39] Tang W, Dong M, Teng F, et al. Environmental allergens house dust mite-induced asthma is associated with ferroptosis in the lungs [J]. Experimental and therapeutic medicine, 2021, 22(6): 1483.
- [40] Bibi H, Vinokur V, Waisman D, et al. Zn/Ga-DFO iron-chelating complex attenuates the inflammatory process in a mouse model of asthma [J]. Redox biology, 2014, 2: 814-9.
