引言

过敏性哮喘（Allergic asthma，AAS）是一种以2型辅助T细胞（T helper cell 2，Th2）免疫反应异常激活的慢性气道炎症性疾病，其发病率在全球范围内呈现显著上升趋势，已成为备受关注的公共卫生问题。据流行病学调查显示，目前全球约有 3 亿哮喘患者，我国约占12.69%。其中，约 80% 的儿童哮喘和 50% 的成人哮喘与过敏机制相关。目前，临床一线治疗主要依赖吸入性糖皮质激素与长效β2受体激动剂的联合方案，虽能有效控制症状，但长期用药带来的副作用、患者依从性差以及部分难治性哮喘的存在，现有疗法存在局限性。因此，深入揭示AAS发病机制、探索更为精准有效的干预靶点，成为当前研究的重点方向。

近年来，白细胞介素-4（interleukin4，IL-4）及其下游的JAK激酶（Janus Kinase，JAK）-信号转导和转录激活因子6（signal transducer and activator of transcription 6，STAT6）作为调控Th2免疫应答的核心，已成为治疗AAS的关键靶点。IL-4作为Th2型免疫反应的关键启动因子，负责将细胞外的刺激信号跨膜传递至细胞内。激活与受体相关的JAK，使IL-4Rα链中特定的酪氨酸残基发生磷酸化，进一步激活STAT6。STAT6被招募、磷酸化、形成二聚体，并转运入核，结合IL-4响应基因启动子中的特定DNA基序，促进炎症因子的激活，从而放大和维持过敏性炎症反应。因此，靶向该通路能够从源头同时阻断IL-4与IL-13信号，还可从源头干预Th2型免疫失衡，实现对过敏性哮喘炎症网络的精准干预，达到多重治疗效益。

1 IL-4/JAK/STAT6信号通路的核心分子机制

1.1 IL-4的分子特性与主要来源

IL-4是一种I型细胞因子，其基因定位于染色体5q31-33上，编码的蛋白质包含多个半胱氨酸残基。在免疫系统中，IL-4主要由活化的CD4⁺Th2细胞、2型固有淋巴细胞（Type2InnateLymphoidCells‌,ILC2s）、肥大细胞及嗜碱性粒细胞等分泌。作为Th2型免疫应答的关键启动因子，IL-4通过调节细胞分化、增殖和凋亡，在过敏性和自身免疫性疾病的发病机制中发挥重要作用。其核心功能在于：决定初始CD4⁺T细胞向Th2亚群分化；驱动B细胞发生抗体类别转换，产生过敏原特异性免疫球蛋白E（immunoglobulinE,IgE）；诱导巨噬细胞向M2型极化，参与免疫调节与组织修复。

1.2 IL-4受体结构与信号起始机制

IL-4通过与细胞表面的特异性受体结合发挥作用。该受体的关键亚基IL-4Rα可与共同γ链组成I型受体，或与IL-13Rα1组成II型受体。IL-4与IL-4Rα结合后，引发受体二聚化并磷酸化激活JAK激酶，活化的JAK促使受体胞内结构域中特定酪氨酸残基磷酸化，从而为下游信号分子STAT6提供停泊位点

1.3 JAK/STAT6信号级联与转录调控

活化的JAK激酶进一步磷酸化STAT6，使其形成同源二聚体并转运至细胞核。在核内，STAT6二聚体结合特定DNA序列，启动相关基因的转录，反馈性地增强IL-4、GAGT3等炎性因子的表达。这一转录调控不仅促进了Th0向Th2细胞的分化，还增强了相关炎性因子的表达和分泌，在过敏性与炎症性疾病中发挥核心作用。

2 IL-4/JAK/STAT6通路驱动过敏性哮喘发病过程

2.1 过敏原的暴露及免疫激活

AAS的发病机制始于过敏原的暴露，如空气污染物、室内污染物（尘螨、霉菌、宠物皮屑等）以及气候变化等因素都可能促进机体发病。过敏原暴露后，免疫系统被快速激活，上皮细胞表达跨膜或细胞内模式识别受体，识别入侵的过敏原并激活上皮细胞触发警报素细胞因子，如：IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素的释放，这些细胞因子诱导下游ILC2s等固有免疫细胞，使其早期分泌IL-4等细胞因子。IL-4通过与其受体结合，JAK/STAT6信号通路，为后续启动Th2细胞分化起决定性作用。

2.2 STAT6驱动Th2细胞的活化与分化

当过敏原进入人体后，携带抗原的树突状细胞迁移至淋巴结，抗原递呈细胞收集和提供抗原信号递呈给肠系淋巴结中的辅助型Th0细胞，Th0细胞内的IL-4/JAK/STAT6通路被强烈激活，使Th0细胞向Th2细胞分化。被磷酸化的STAT6转运入核，诱导Th2相关转录因子GATA结合蛋白3（GATA binding protein 3）的表达，并促进更多IL-4、IL-13的产生。由此，JAK/STAT6通路通过GATA3，启动了Th2分化，导致过敏原特异性Th2细胞大量扩增和持续存在，成为慢性炎症的持续源泉。研究表明，AAS发病的重要机制之一是由于Th1与Th2之间的比例和功能失衡。

2.3 STAT6作用B细胞产生IgE

当初始T细胞分化为Th2细胞后，这些活化的Th2细胞通过分泌IL-4和IL-13等细胞因子，直接作用于B细胞，诱导其发生抗体类别转换，从而产生过敏原特异性IgE。IL-4/JAK/STAT6通路的激活是B细胞发生抗体类别转换重组为IgE的必要条件。产生的过敏原特异性IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的高亲和力免疫球蛋白E Fc段受体Ⅰ‌（Fc fragment of immunoglobulin E receptor I‌，FcεRI）结合，形成致敏。当过敏原再次进入机体后，与IgE结合形成复合物，激活这些细胞表面的FcεRI，使其迅速脱颗粒释放介质，如组胺、白三烯、前列腺素等，导致支气管平滑肌痉挛、粘液水肿、粘液分泌增加，进而出现哮喘的急性发作(如图1所示)。

2.4 STAT6介导巨噬细胞M2极化与气道炎症放大

Th2细胞产生的IL-4和IL-13与巨噬细胞表面相应的受体结合，激活与受体相关的JAK，这些激酶能够使IL-4Rα链中特定的酪氨酸残基发生磷酸化，进一步激活STAT6。磷酸化后的STAT6分子脱离受体，形成同源二聚体，这些同源二聚体迁移到细胞核，结合IL-4响应基因启动子中的特定DNA基序，促进炎症因子的激活，将巨噬细胞激活为M2表型。在哮喘慢性炎症环境中，M2型巨噬细胞能够高表达Arg-1，诱导嗜酸性粒细胞聚集在炎性部位；同时提高FIZZ1、YM1和TGF-β的表达，参与组织修复，从而驱动气道纤维化与重塑的病理进程。除此之外，STAT6的激活对Th2免疫应答至关重要。其具有介导多种抗炎及促炎细胞因子的作用，不仅能够被 IL-4 以及 IL-13 激活，而且正反馈促进Th2细胞分化并增强IL-4、IL-13的持续产生，使得Th2型免疫反应得以持续放大并长期存在从而加重哮喘气道炎症。

3 靶向IL-4/JAK-STAT6通路的治疗策略

3.1 靶向生物制剂

3.1.1 抗IgE单抗

奥马珠单抗为靶向IgE经典药物，可以特异性结合游离IgE，阻断其与FcεRI的结合，从而抑制肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒，减少IL-4、IL-13的释放，间接抑制IL-4/JAK-STAT6通路的激活。该药物与FcεRI在IgE上的结合位点都属于Cε3结构域。与IgE结合后的奥马珠单抗可以阻碍IgE和效应细胞表面高亲和力受体FcεRI相结合，降低血清游离IgE浓度，下调细胞表面的FcεRI密度，从而中断抗原呈递、炎症介质分泌等过敏级联过程，使IgE升高的重症AAS患者得到理想的治疗效果。与传统药物相比，其避免了长期使用激素带来的全身性不良反应，十分适用于吸入性激素控制效果不佳的AAS患者，显著改善了他们的生活质量。

3.1.2 抗IL-4 Rα单抗

靶向IL-4 Rα的单克隆抗体能够同时阻断IL-4和IL-13双通路的信号传导，全面抑制IL-4/JAK-STAT6通路的激活，抑制IgE的产生，减少炎症细胞募集，减轻气道高反应性及气道重塑，减少黏液分泌，从而显著降低中重度哮喘的年恶化率，改善肺功能。其代表药物为度普利尤单抗，可用于哮喘患者的维持治疗。这类药物对以Th2炎症为主的AAS疗效显著，为依赖大剂量激素的患者提供了新的治疗方案。

3.1.3 抗IL-5/ IL-5Rα单抗

IL-5是IL-4/JAK/STAT6通路的下游关键效应因子，可促进嗜酸性粒细胞的分化、活化与募集，加重气道炎症；同时还可以通过正反馈机制促进IL-4释放，进一步放大IL-4/JAK/STAT6通路信号。IL-5单克隆抗体通过靶向结合体内游离的IL-5，阻止IL-5与受体结合，干扰信号传导，减少嗜酸性粒细胞的增殖、成熟及存活，进而减轻炎症反应及气道重构，改善患者的疾病控制状态。其代表药物为美泊利珠单抗和瑞利珠单抗.这类药物适用于嗜酸性粒细胞升高的重度哮喘患者，且长期使用耐受性好。

3.2 靶向化学制剂

3.2.1 JAK激酶抑制剂

IL-4、IL-5、IL-13等多种细胞因子均通过JAK-STAT信号通路传递信号，进而促进炎症发生发展。JAK通路的抑制剂巴瑞替尼、托法替尼等已经进入临床研究，这类药物可通过抑制JAK激酶活性，阻断下游STAT蛋白磷酸化，阻断STAT6激活，从而抑制多种促炎细胞因子的信号传导，减轻气道炎症和高反应性。这类药物的多靶点抑制特性，有望为复杂炎症表型的哮喘患者带来更加全面的控制效果。

3.2.2 STAT6转录抑制剂

STAT6是IL-4/JAK-STAT6通路的核心转录因子可直接调控下游炎症基因表达，STAT6转录抑制剂可直接阻断STAT6与DNA的结合活性，从下游终止通路信号。选择性STAT6抑制剂AS1517499，可直接抑制STAT6的DNA结合活性，在体外能阻断IL-4诱导的B细胞IgE合成；在过敏性哮喘小鼠模型中，AS1517499可降低气道炎症因子水平，减轻气道重塑，为AAS的治疗提供新思路。

3.3 靶向中药制剂

3.3.1 麻黄中药成分

麻黄为传统平喘药，其主要活性成分麻黄碱可通过抑制 IL-4/JAK-STAT6 通路，下调 IL-5、IL-13 等炎症因子的表达，从而缓解气道炎症。研究表明，麻黄碱还可直接促使支气管平滑肌松弛、收缩黏膜毛细血管，迅速缓解哮喘症状。临床应用中，麻黄碱联合糖皮质激素可降低 AAS 患者的 IL-4、STAT6 水平，减少急性发作次数，适用于哮喘急性发作期的治疗。

3.3.2 小青龙颗粒中药成分

小青龙颗粒具有抗炎、抗过敏、止咳平喘的综合作用，在 AAS 临床治疗中应用广泛、治疗效果显著。小青龙颗粒可通过抑制 IL-4/JAK-STAT6 通路的活化，减少 IL-4、IL-13 的释放，同时抑制肥大细胞脱颗粒，减少组胺、白三烯的产生。在 AAS 动物模型中，小青龙颗粒能显著降低气道炎症因子水平，改善气道高反应性，其作用机制与抑制 JAK1/STAT6 的磷酸化、阻断下游炎症基因转录有关。

4 总结

AAS作为一种由Th2型免疫反应异常驱动的慢性气道炎症性疾病，其发病机制的核心在于IL-4/JAK/STAT6信号通路的持续与过度激活。本文系统阐述了转录因子STAT6通过调控GATA3、诱导IgE类别转换、驱动巨噬细胞M2极化及直接影响气道结构细胞功能，在Th2免疫优势建立、过敏原致敏、慢性炎症放大的关键病理环节中发挥的中心驱动作用。传统治疗方案虽能控制症状，但存在副作用与耐药问题。近年来，针对该通路关键节点的生物制剂，特别是可同时阻断IL-4与IL-13信号的抗IL-4Rα单抗，已展现出从源头干预疾病进程的卓越疗效，标志着哮喘治疗进入了精准靶向的新时代。持续深化对IL-4/JAK/STAT6通路的理解并创新其干预手段，将是最终实现过敏性哮喘有效控制的重要途径。