引言

慢性肾脏病已成为全球高发慢性疾病，随病情进展 3 期及以上患者极易并发高磷血症，持续血磷蓄积会加剧肾小管损伤，诱发肾性骨病、血管钙化、心血管不良事件，显著提升全因死亡风险，是慢性肾脏病矿物质骨异常管理的核心难题。当前临床主要依靠磷结合剂联合透析控制血磷，但长期使用易引发高钙血症、顽固性便秘等不良反应，患者用药依从性普遍偏低，亟需发掘安全、可长期使用的新型干预靶点。肠-肾轴作为连接肠道代谢与肾脏功能的关键通路，肠道菌群代谢产生的短链脂肪酸被证实可系统性调控机体磷稳态，肾小管磷重吸收核心转运蛋白NPT2a过度表达是高磷血症发生的核心分子基础。现有基础研究逐步证实肠道菌群-短链脂肪酸轴可多途径调控NPT2a功能，为非磷结合剂类控磷方案提供全新思路。本文系统梳理该调控轴作用分子通路、现存研究局限与临床转化策略，以期为慢性肾脏病合并高磷血症靶向干预提供完整理论参考。

1 CKD 高磷血症与肠道菌群-SCFAs轴的关联基础

1.1 CKD 高磷血症核心病理机制：磷代谢调节网络失衡形成持续磷潴留

CKD患者发生高磷血症的本质是机体磷摄入、肾脏排泄、肾小管重吸收的整体调控网络失衡，肾脏滤过功能、内分泌调节、肠道吸收三条环节相互影响，最终形成难以自行逆转的磷蓄积状态。

1.1.1 肾脏滤过与排磷功能进行性衰退

肾小球滤过率（GFR）直接决定肾脏可滤过的磷负荷。随着CKD持续进展，GFR逐步下降，每降低10mL/(min・1.73m²)，肾脏磷滤过能力同步下降8%~10%。当GFR降至60mL/(min・1.73m²)以下，肾脏每日磷排泄总量较健康人群减少20%~30%，且排磷能力会随肾病分期加重持续线性衰减。同时肾小管上皮损伤会从两方面干扰磷转运：一是基底侧排磷通道Pit2表达下调，磷向外转运过程受阻；二是磷重吸收蛋白NPT2c表达上调，两种改变共同削弱肾脏排磷效率，进一步推高血磷水平。

1.1.2 FGF23-PTH-Klotho 内分泌调控轴功能紊乱

成纤维细胞生长因子23（FGF23）与甲状旁腺激素（PTH）是调控肾小管磷重吸收的关键激素。疾病早期机体可代偿性升高FGF23，通过抑制NPT2a表达减少肾小管磷重吸收；但随着肾损伤不断加重，肾脏Klotho蛋白（FGF23发挥作用的功能性共受体）表达显著下调，机体出现FGF23抵抗。即便循环内FGF23水平升高3~5倍，也无法有效抑制NPT2a活性。持续高磷微环境会进一步刺激甲状旁腺大量分泌PTH，PTH激活蛋白激酶Cα（PKCα）后可促进NPT2a向肾小管上皮细胞膜转位，而细胞膜定位是NPT2a发挥磷重吸收功能的必要条件，由此形成病理负反馈环路：磷潴留诱发FGF23、PTH代偿升高，反过来加剧磷代谢紊乱。

1.1.3 肠道屏障损伤介导肠道磷吸收异常

CKD患者普遍存在肠道黏膜屏障受损、肠道通透性上升，叠加肠道有益菌群丰度下降，肠道内天然结合游离磷的能力明显减弱，肠内可溶性游离磷水平较健康人升高25%。临床常补充1,25-二羟维生素D₃预防肾性骨病，但该药物会提升肠道磷吸收效率，使人体肠道磷吸收率由健康人群40%升高至60%，形成治疗层面的矛盾，进一步加重体内磷蓄积。

1.2 CKD 状态下肠道菌群-SCFAs轴特征性紊乱

健康人群肠道菌群结构稳定，厚壁菌门、拟杆菌门为优势菌群，二者比例约1:1；普拉梭菌、双歧杆菌等产SCFAs功能菌占肠道总菌群30%以上，每日可合成50~100mmol SCFAs，依靠维持肠道酸性微环境（pH5.5~6.0）、加固肠道上皮屏障参与全身代谢调控。而CKD患者随肾功能减退，肠道菌群及SCFAs合成水平出现特征性病理性紊乱，紊乱严重程度与CKD分期呈正相关。

1.2.1 肠道菌群多样性下降，功能菌群结构失衡

CKD 患者肠道菌群Shannon多样性指数较健康人降低20%~35%；产SCFAs有益菌丰度大幅衰减，其中普拉梭菌下降40%~50%，双歧杆菌下降30%~40%；肠杆菌、克雷伯菌等可生成尿毒症毒素的条件致病菌丰度升高2~3倍。菌群结构失衡直接造成SCFAs合成原料供给不足，同时尿毒症毒素持续蓄积，双重破坏肠-肾轴稳态。

1.2.2 SCFAs 合成能力显著衰减

受临床限磷饮食限制，多数CKD患者日均膳食纤维摄入不足15g，叠加肠道pH升高至6.5~7.0，产SCFAs菌群增殖活性受到明显抑制。现有检测数据显示，CKD患者粪便SCFAs浓度仅20~30mmol/kg，健康人群可达60~80mmol/kg；血清丁酸浓度降至10~20μmol/L，健康人群为50~100μmol/L。CKD5期透析患者粪便SCFAs水平较3期患者再下降40%~50%，提示SCFAs缺乏程度会随肾损伤进展持续加重。

1.2.3 尿毒症毒素反向加剧菌群-SCFAs轴损伤

菌群紊乱会促使肠道蛋白质异常发酵，大量生成吲哚、对甲酚、三甲胺（TMA）等尿毒症毒素。其中对甲酚硫酸盐可直接抑制产SCFAs菌定植与增殖；TMA经氧化生成三甲胺N-氧化物（TMAO），破坏肠道紧密连接、诱导菌群移位，形成恶性循环：毒素蓄积降低SCFAs合成，SCFAs不足进一步扰乱菌群结构，持续削弱肠-肾轴对磷代谢的调控能力。国内相关人群队列研究同样证实，TMAO、对甲酚硫酸盐会显著抑制产丁酸菌群增殖，与国外基础研究结论一致。

2 肠道菌群 - SCFAs 轴调控肾脏 NPT2a的分子机制

SCFAs经血循环抵达肾脏后，可通过三条独立又相互协同的途径抑制NPT2a表达与膜转运功能，减少肾小管磷重吸收、改善CKD高磷血症。三条通路作用时序与作用模式存在区别：GPCR通路介导数小时至数天的短期快速调控；表观遗传修饰可实现长期稳定的转录抑制；抗炎抗氧化通路通过改善肾脏局部损伤微环境间接下调NPT2a，三者共同发挥控磷作用。

2.1 GPCR 信号通路：SCFAs短期快速调控NPT2a 的核心途径

SCFAs可特异性结合肾脏近端小管上皮细胞膜表面GPR41、GPR43、GPR109A受体，启动差异化下游信号，分别调控NPT2a转录、蛋白合成及细胞膜定位，该调控模式已在5/6肾切除（5/6Nx）CKD大鼠模型中得到充分验证。丙酸、丁酸、乙酸分别靶向肾小管不同节段受体，形成互补调控效应。

2.1.1 丙酸-GPR43调控通路

GPR43在肾脏近端小管S1、S2段高表达，是丙酸作用于肾脏的主要受体。丙酸与GPR43结合后激活磷脂酶C-肌醇三磷酸-Ca²⁺（PLC-IP3-Ca²⁺）级联反应，IP3介导内质网大量释放Ca²⁺进入胞质，胞内钙离子浓度升高可抑制肝细胞核因子1α（HNF1α）转录活性，从源头减少NPT2a mRNA转录与蛋白合成。动物实验证实，以50mg/(kg・d)丙酸持续干预7d，可使5/6Nx模型大鼠肾脏NPT2a蛋白表达下降35%，血磷由2.8mmol/L降至2.3mmol/L；给予GPR43特异性拮抗剂CATPB可完全逆转丙酸的降磷效果，反向证实GPR43是丙酸下调NPT2a的必需受体。

2.1.2 丁酸 - GPR109A 调控通路

GPR109A主要分布于近端小管S3段及肾髓质，对丁酸亲和力最高，解离常数Kd≈1μmol/L。丁酸结合GPR109A后激活腺苷酸环化酶（AC），升高胞内环磷酸腺苷（cAMP）并激活蛋白激酶A（PKA）；PKA特异性倾斜酸化NPT2a蛋白Ser460位点，促进细胞膜上的NPT2a内化进入胞质，经溶酶体降解，降低肾小管膜表面具备功能活性的NPT2a总量，减少磷重吸收。给予100mg/(kg・d)丁酸干预，模型大鼠肾小管膜定位NPT2a可减少40%，血磷下降22%，且干预后血肌酐、尿素氮无明显波动，肾脏安全性良好。

2.1.3 乙酸-GPR41调控通路

乙酸结合GPR41后激活MAPK-p38信号通路，核心作用是上调基底侧排磷通道Pit2表达，通过促进磷向外排泄间接降低血磷，无直接抑制NPT2a基因转录的作用。乙酸对GPR41亲和力偏低，解离常数Kd≈10μmol/L，单独补充时降磷效果有限，仅可使血磷下降约10%，临床干预需联合丙酸、丁酸才能实现最优控磷效果。三类SCFAs存在肾小管区段分工：丙酸作用于S1/S2段抑制NPT2a合成，丁酸作用于S3段促进NPT2a降解，乙酸上调Pit2增加磷排泄，联合使用可从减少重吸收、增加排泄两个维度共同稳定磷稳态。

2.2 表观遗传修饰：SCFAs长效稳定抑制NPT2a的调控途径

丁酸属于天然组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可进入肾小管上皮细胞核介导染色质表观修饰，长效抑制NPT2a基因转录，弥补GPCR通路仅能短期起效的局限，对CKD持续性磷代谢紊乱具备长期干预价值，HDAC1是该通路核心作用靶点。

2.2.1 丁酸介导HDAC抑制的核心分子机制

丁酸经血液循环进入肾脏肾小管上皮细胞核，选择性抑制Ⅰ、Ⅱ类HDAC，以HDAC1、HDAC2为主；HDAC活性受抑后，组蛋白H3、H4乙酰化修饰水平显著上升，NPT2a基因启动子区H4乙酰化水平升高2.5倍，同时抑制性表观标记H3K27me3大量富集，压缩染色质开放空间，阻断转录因子与NPT2a启动子结合，最终使NPT2a mRNA表达下降25%~35%。

2.2.2 HDAC亚型的功能特异性

HDAC1是丁酸调控NPT2a的关键亚型。体外人肾小管HK2细胞实验显示，敲低HDAC1可使丁酸对NPT2a的抑制效应减弱60%，敲低HDAC2仅减弱20%，二者调控强度存在明显差异。临床样本检测证实，CKD患者肾脏HDAC1表达量较健康人群升高3倍，且HDAC1表达水平与NPT2a蛋白丰度呈显著正相关（r=0.68，P＜0.01），提示HDAC1异常高表达是NPT2a过度活化、体内磷潴留发生的重要表观诱因。

2.3 抗炎/抗氧化应激：SCFAs间接下调NPT2a的肾脏保护通路

肾脏局部持续低度炎症、活性氧（ROS）蓄积均可显著上调NPT2a表达，加重肾小管磷重吸收。SCFAs可阻断炎症、氧化应激相关通路，改善肾脏损伤微环境，间接降低NPT2a表达，与前两条通路协同强化控磷效果。

2.3.1 抑制NF-κB炎症信号通路

CKD状态下NF-κB通路持续过度激活，p65亚基发生核转位后可直接结合NPT2a基因启动子κB结合位点，正向促进NPT2a转录。丁酸可通过两条途径抑制NF-κB活性：一方面依靠GPR109A-cAMP-PKA通路稳定IκBα，减少p65入核；另一方面通过抑制HDAC降低p65乙酰化修饰，双重阻断NF-κB的转录激活能力。动物实验显示，100mg/(kg・d)丁酸干预可使5/6Nx大鼠肾脏NF-κB活性降低50%，肾脏炎症因子TNF-α、IL-1β分泌量下降40%，NPT2a蛋白表达同步降低35%；外源性补充TNF-α可完全抵消丁酸的控磷作用，佐证炎症介导NPT2a上调在高磷血症发病中的关键作用。

2.3.2 激活Nrf2抗氧化通路

CKD体内ROS大量蓄积，持续激活MAPK/ERK通路，ERK磷酸化可提升细胞膜NPT2a稳定性、减少其内化降解，进一步加重磷重吸收。丙酸可结合Keap1蛋白，促进Nrf2发生核转位，上调HO-1、SOD2等内源性抗氧化蛋白表达，降低肾脏ROS水平。50mg/(kg・d)丙酸干预可使模型大鼠肾脏ROS含量下降45%，ERK磷酸化水平降低30%，肾小管膜定位NPT2a减少35%；细胞水平敲低Nrf2可完全消除丙酸抗氧化、下调NPT2a的效应。

3 当前研究存在的争议与待解决关键问题

现有细胞、动物实验已初步阐明菌群-SCFAs-NPT2a调控轴基础机制，但该领域仍存在多项研究瓶颈，严重限制靶点向临床转化，按照临床转化优先级整理如下。

3.1 人体临床研究证据匮乏，试验设计存在明显局限

现阶段相关研究多集中于细胞与动物模型，高质量人体临床循证证据十分稀缺。已发表随机对照试验（RCT）普遍存在样本量偏小（n＜50）、随访周期不足12周的缺陷，尚无研究完整验证人体内“SCFAs-NPT2a”调控通路真实存在。Zhang等2021年开展的益生元干预试验虽实现血磷下降12%，但未检测肾脏NPT2a表达，仅将血磷作为替代观察终点，无法证实该调控通路在人体真实起效。现有临床干预多采用益生菌、益生元间接提升体内SCFAs水平，干预效果受受试者基线菌群结构干扰较大，缺少直接补充SCFAs制剂的对照研究。同时现有试验仅短期监测血磷、粪便SCFAs等中间指标，未随访eGFR下降速率、心血管复合终点等硬临床结局，无法证实长期干预能否带来肾脏与心血管远期获益。肾活检属于有创操作，难以在大规模人群中开展，进一步增加人体机制验证难度。综合来看，循证证据不足是阻碍该靶点落地临床最核心的短板。

3.2 不同SCFAs配比协同效应不明确，各分期最优干预比例无统一标准

健康人体肠道天然SCFAs比例为乙酸：丙酸：丁酸=6:3:1，CKD患者体内丁酸占比可降至5%，三类短链脂肪酸协同控磷的完整机制尚未完全阐明。多数体外研究证实丁酸对NPT2a的抑制作用最强，乙酸单独使用效果最弱；Smith等2023年基于HK2细胞开展的体外实验发现，生理比例混合SCFAs对NPT2a mRNA的抑制幅度（下降40%）显著优于单一丁酸干预（下降25%），提示三类SCFAs可通过抑制重吸收、促进磷排泄形成协同效应，但该结论尚未在活体动物模型中得到验证。针对不同CKD分期的最优配比仍缺乏统一标准：小样本预实验提示CKD3~4期适用5:4:1配比，透析CKD5期患者需上调丁酸占比至15%（配比5:3:2），上述结论仍需大样本分层临床试验进一步佐证。

3.3 SCFAs干预剂量效应个体差异显著，安全剂量区间尚无共识

动物实验采用的SCFAs给药剂量跨度较大，丁酸给药范围50~300mg/(kg・d)、丙酸30~100mg/(kg・d)，目前尚无统一的人-动物剂量换算标准，难以直接指导临床给药。高剂量丁酸（＞300mg/(kg・d)）会造成肠道pH过度降低，诱发腹泻、肠道黏膜损伤，加重CKD患者营养不良与全身低度炎症。人体耐受剂量存在明显个体差异：健康人群每日可耐受8~10g口服丁酸，合并糖尿病的CKD患者每日5g即可出现腹胀、恶心等消化道不良反应。国内糖尿病肾病已成为CKD首要原发病，该类人群丙酸代谢速率减慢，同等剂量下降磷作用较普通CKD患者增强1.5倍，但低血糖发生风险同步升高，需要实施个体化给药调整。同时SCFAs存在剂量饱和效应，每日补充剂量超过10g后，血磷不会进一步下降，盲目提升剂量仅会增加不良反应风险，无额外控磷获益。

4 未来研究方向与临床转化策略

后续研究需从调控网络细化、菌群干预方案优化、高质量临床研究落地三个层面同步推进，打通基础研究向临床应用转化的完整路径。

4.1 细化调控网络，解析多通路交叉互作机制

依托单细胞空间转录组技术，区分近端小管S1/S2/S3分段NPT2a表达差异，明确不同SCFAs的肾小管区段靶向特征，为肾小管靶向缓释制剂研发提供空间靶点依据。探索SCFAs与FGF23-PTH-Klotho内分泌轴的交叉调控关系，阐明SCFAs改善FGF23抵抗、调控甲状旁腺激素分泌的分子细节。验证miR-146a等非编码RNA在SCFAs-NPT2a通路中的中介作用，完善肠-肾轴调控磷代谢的完整分子网络。

4.2 优化肠道菌群-SCFAs轴精准干预方案

基于16SrRNA菌群测序开展分型精准干预：基线丁酸水平偏低人群补充阿拉伯木聚糖等产丁酸益生元；尿毒症毒素高负荷人群联合壳聚糖肠道毒素吸附剂，同步减少毒素蓄积、提升SCFAs合成。探索粪菌移植在终末期肾病透析人群中的控磷价值，筛选适配CKD患者的健康供体菌群。改良SCFAs制剂剂型：开发肠溶包衣缓释制剂、三丁酸甘油酯等前体药物，拓展直肠、静脉给药途径，提升SCFAs体内生物利用度，降低口服给药带来的胃肠道刺激。结合国内基层CKD患者膳食纤维摄入不足、口服制剂不耐受比例高的现状，直肠缓释制剂具备更高临床推广价值。探索SCFAs联合低剂量磷结合剂协同方案：SCFAs可提升传统磷结合剂控磷效能，在保证血磷达标率＞80%的前提下，减少碳酸钙、司维拉姆使用剂量，降低高钙血症、便秘等不良反应，更适合长期维持治疗，同时减少碳酸钙带来的血管钙化风险，契合国内CKD矿物质骨异常长期管理需求。直肠给药方案可优先用于合并胃肠道疾病、无法耐受口服制剂的CKD人群。

4.3 开展多中心、大样本高质量人体临床试验

设计多中心、大样本、长随访周期RCT研究，将血磷达标率、eGFR年下降速率、心血管复合终点作为主要观测指标，依据受试者肠道菌群分型分层分析干预效果。通过剂量爬坡试验结合群体药代动力学，构建个体化SCFAs给药剂量模型。在具备肾活检指征的CKD3~4期患者中开展小样本机制探索，直接验证SCFAs对人体肾脏NPT2a表达及表观修饰的调控作用；同步建立外周血SCFAs、尿磷排泄分数等无创生物标志物，替代有创肾活检，降低临床研究伦理限制，扩大受试人群范围。

5 结论

肠道菌群-SCFAs轴通过GPCR快速信号传导、表观遗传长效修饰、抗炎抗氧化间接保护多条通路，形成多层次、多靶点的NPT2a抑制调控网络，为CKD合并高磷血症开辟了肠-肾轴全新治疗思路，突破传统仅靶向肾脏局部控磷的治疗局限，为解决磷结合剂不良反应多、长期依从性差等临床痛点提供可行方案。但目前该领域研究仍存在明显短板：各类SCFAs协同控磷的分子交互机制尚未完全阐明，干预有效安全剂量存在显著个体差异，可支撑临床转化的高质量人体循证证据较为稀缺。后续研究需依托单细胞空间转录组解析精细调控网络，开发靶向缓释SCFAs新型制剂，开展以心血管、肾功能进展为硬终点的大样本临床试验，推动微生物组精准医学应用于CKD矿物质骨异常管理，最终为CKD高磷血症患者提供耐受性更佳、安全性更高的新型治疗策略，相关探索方向与《慢性肾脏病高磷血症诊疗专家共识（2023版）》提出的新型非磷结合剂靶点研发需求高度契合，具备良好临床转化前景。

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