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亚太医学

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Journal of Medicine in the Asia-Pacific

  • 主办单位: 
    未來中國國際出版集團有限公司
  • ISSN: 
    3079-3483（P）
  • ISSN: 
    3080-0870（O）
  • 期刊分类: 
    医药卫生
  • 出版周期: 
    月刊
  • 投稿量: 
    1
  • 浏览量: 
    172

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中药生物碱干预特发性肺纤维化的研究进展

Research Progress on the Intervention of Alkaloids from Traditional Chinese Medicines in Idiopathic Pulmonary Fibrosis

发布时间：2026-03-12
作者: 周天晗,刘俊亮 :郑州外国语学校 河南郑州;
摘要: 特发性肺纤维化（IPF）是现有治疗手段有限、副作用显著的进行性、致死性肺病。祖国传统中医学系统辨证其为“肺痿”、“肺痹”等，强调IPF核心病机是痰瘀互结、肺络不通。文章归纳中药生物碱类成分干预IPF的多重作用途径，总结其关键病理影响机制为调控炎症反应、抑制氧化应激、调节细胞自噬和阻断上皮-间质转化（EMT）。研究综述了生物碱成分在抗炎、抗氧化、调控自噬、抑制上皮间质转化等方面的药理作用，并初步探索生物碱结合脂质体递送在提升生物利用度与靶向性方面的潜力。通过系统整合生物碱的多靶点作用机制及脂质体递送研究进展，探讨两者结合的应用前景与挑战，为IPF药物研发新阶段提供新思路和新方法。
Abstract: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive and fatal pulmonary disease with limited therapeutic options and prominent adverse effects of available treatments. According to the syndrome differentiation system of Traditional Chinese Medicine (TCM), IPF is categorized as "fei wei" (lung atrophy) or "fei bi" (lung impediment), and its core pathogenesis is defined as the intermingling of phlegm and blood stasis together with the blockage of pulmonary collaterals. This paper summarizes the multiple mechanisms of action underlying the intervention of alkaloids from traditional Chinese medicines in IPF, identifying their key pathological regulatory effects as the modulation of inflammatory responses, inhibition of oxidative stress, regulation of cellular autophagy, and blockage of epithelial-mesenchymal transition (EMT). In addition, this review elaborates on the pharmacological properties of these alkaloids in anti-inflammation, antioxidation, autophagy regulation and EMT inhibition, and preliminarily explores the potential of alkaloid-loaded liposomal delivery systems in enhancing bioavailability and targeting efficiency. By systematically integrating the research advances in the multi-target mechanisms of alkaloids and liposomal delivery strategies, this paper further discusses the application prospects and challenges of their combination, thereby providing novel insights and approaches for the new stage of drug development against IPF.
关键词: 生物碱；特发性肺纤维化（IPF）；脂质体；药物递送
Keywords: alkaloids; idiopathic pulmonary fibrosis (IPF); liposomes; drug delivery

引言

特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）即为复杂的慢性肺功能进行性损害的肺间质疾病，其核心病理特征是肺间质纤维化加剧。据流行病学调查数据揭示，亚太地区人群IPF的发病率为0.57~4.51/10万人，患者中位生存期仅3~5年，且多数伴随严重并发症。当下临床治疗手段以尼达尼布和吡非尼酮为主，二者虽被证实可减缓肺功能减退，但无法逆转肺纤维化进程，且缺乏有效治疗方案。同时抗纤维化药物治疗常伴有胃肠道不适、肝毒性、皮肤病变等副作用。鉴于多数患者预后不良且现有治疗方案较为局限，故寻求有效的替代疗法迫在眉睫。

当代中医学者将IPF归属为传统理论中“肺痿”、“肺痹”等范畴，其发病多归咎于肺痨、肺痈、喘证等病深日久，肺失濡养，痰饮、瘀血等阻塞肺络以致痿。现代研究揭示，中药单体生物碱（alkaloid）类成分由于其复杂的物化性质和多样的药理活性，在IPF治疗中展现出良好的潜力。同时，中药生物碱结合脂质体递送系统可改善其溶解性和稳定性，有效减轻肺部纤维化程度，改善肺功能。现阶段探索和挖掘生物碱治疗IPF的作用机制及应用等研究日益增多，但相关中药成分微观机制以及联合脂质体药物递送等应用前景与策略尚缺乏系统的梳理与总结。

1 肺纤维化的发病机制

1.1免疫炎症反应

经典免疫学体系认为，肺泡巨噬细胞（Alveolar Macrophage, AM）是肺部主要先天免疫细胞，在识别病原体相关分子模式（PAMPs）、吞噬病原体及调节免疫炎症中具有关键作用。在IPF病理进程中，肺部创伤修复和纤维化进程的失衡会诱发AM极化，极化的AM主要分为经典激活表型（M1）调控促炎症反应和选择性激活表型（M2）抑制炎症反应。此外，肿瘤坏死因子α刺激基因6（TSG6）、单核细胞趋化蛋白诱导蛋白1因子（MCPIP1）能够干预M1型AM向M2型转化。IPF早期阶段，AM以M1型极化为主要特征，在干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子（TNF）等炎症因子刺激下，释放白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-17（IL-17）等促炎因子，促使炎症介质向肺组织浸润；而进入IPF中后期后，AM则大量极化为M2型，进而发挥抑制炎症反应作用，但IL-4、IL-10及糖皮质激素会同时诱导其产生促纤维化因子，如转化生长因子-β1（TGF-β1）、血小板衍生生长因子（PDGF）等。因此，早期炎症反应导致的M2型AM积累可能会导致IPF症状加剧。

1.2 氧化应激

氧化应激定义为氧化剂生成与抗氧化防御体系间的失衡，且该失衡偏向氧化剂一方，最终造成细胞功能异常与组织损伤。Alessandro G Foisd等的研究表明，氧化应激与IPF发病密切相关：一方面促进细胞因子及生长因子形成加剧炎症反应，进而引发细胞外基质（ECM）降解、肌成纤维细胞分化增强、纤维化及上皮化进程加快；另一方面，活性氧（ROS）可通过诱导DNA损伤与p53激活，促进气道上皮细胞凋亡，病损害肺泡上皮细胞再生能力。肺损伤时线粒体可消耗抗氧化剂，产生ROS、NADPH氧化酶（NOX），促进AM和成纤维细胞产生促纤维化作用的TNF-α。

1.3细胞自噬

自噬是细胞应对氧化应激，或是应对引发受损蛋白质及细胞器蓄积的相关状况的核心防御机制。自噬的选择性形式（如线粒体自噬、内质网自噬），不仅能维持细胞器群体稳定，还可清除细胞内聚集的异常蛋白质。IPF病理过程中，抑制自噬活性会导致胶原蛋白清除失败和ECM沉积，进而促进纤维化发展。有证据显示，IPF患者的AM线粒体自噬水平升高，且具备细胞死亡抵抗特性。蛋白激酶B1（Akt1）介导的线粒体自噬不仅对AM凋亡抵抗有促进作用，并推动IPF发展。也有研究指出，高度上调的LINC00941/lncIAPF可通过促进成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，以及影响肌成纤维细胞的增殖与转化加快肺纤维化进展，且LINC00941及ELAV样RNA结合蛋白1（ELAVL1）形成的RNA-蛋白复合物抑制自噬体与溶酶体融合。TGF-β1可以激活mTOR通路抑制自噬的关键调节因子微管相关蛋白1轻链3（LC3）和的表达从而抑制自噬。由此可见，细胞自噬对于IPF的影响比较复杂，仍需进一步的研究。

1.4 上皮间质转化

上皮间质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT)定义指附着于基底膜、存在细胞间相互接触作用的极化上皮细胞，基于生物学过程分化为成纤维细胞型间充质细胞的现象。EMT中若干典型诱导分子包括成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）、表皮生长因子（EGF）、胰岛素样生长因子-II（IGF-II）、结缔组织生长因子（CTFG）、WNT配体以及TGF-β等，共同调控下游转录因子（如，锌指转录因子1/2（Snail1/2））并诱导IPF相关蛋白表达发生改变。炎症时期AM产生的TGF-β1能够激活TGF-β1/Smad和非Smad信号通路，导致肌成纤维细胞的激活和ECM的过度聚集，从而推进IPF患者肺纤维化进展促使EMT。一项研究表明，泛素-蛋白酶体途径（Ubiquitin-Proteasome Pathway, UPP）影响EMT进程：Smurf家族HECT型泛素连接酶（即Smad泛素化调节因子）中，Smurf1/2为典型代表并可通过推动Smad7的泛素依赖降解过程，充当强化TGF-β信号传导的促进因子。前文提到的三种机制也会与EMT交互影响，映射出EMT机制的复杂性和重要性。

2 生物碱类成分干预IPF机制

生物碱类化合物大多数有氮杂环且具备碱性特征，在许多中药中广泛存在。研究表明，生物碱可通过调节炎症反应、抗氧化、抑制上皮间质转化等机制改善肺部病理状态。中药生物碱干预治疗IPF作用机制见表1。

2.1 减轻炎症反应

免疫炎症反应是IPF发病的核心起始环节，M1/M2型巨噬细胞极化失衡会导致促炎及促纤维化因子异常释放，进而推动疾病进展。针对这一病理问题，中药生物碱可通过精准干预炎症相关过程发挥治疗作用，具体表现为抑制IL-1、TNF-α等炎症介质释放，调节单核/巨噬细胞表型偏移，或阻断SDF-1/CXCR4等促炎促纤维化信号轴，从而切断“炎症-纤维化”关联，其具体作用机制如下：

中药材马钱子中的有效成分马钱子碱可能根据抑制IL-1、IL-6、前列腺素E2（PGE2）及TNF-α等炎症因子释放发挥抗炎作用。李鑫等人的实验表明，苦参碱通过两种方式减轻博来霉素（bleomycin，BLM）诱导的动物模型肺部炎症反应与纤维化程度：一是下调炎症反应阶段Ly6Chi表型单核细胞的占比；二是降低肺纤维化阶段AMφM2型细胞的极化水平。在BLM诱导的小鼠肺纤维化模型中，小檗碱可有效激活腺苷A₂ₐ受体（A₂ₐR），同时抑制SDF-1/CXCR4信号轴，进而抑制炎症介质及促纤维化介质（如TGF-β/pSmad2/3、NF-κB、p65、TNF-α及IL-6）的异常表达。Qing Liang等研究总结，石蒜碱通过靶向抑制NLRP3炎性小体激活和细胞焦亡，最终缓解BLM诱导的肺纤维化。甲基莲心碱在抑制TNF-α等促炎因子释放方面具有一定优势，表达了显著的抗炎效果。长春新碱可借助GPR40/NF-κB/NLRP3等信号通路，调节并抑制免疫炎症相关反应。

2.2 抗氧化应激

氧化应激是IPF进展的重要推手，ROS过量生成、抗氧化系统失衡会导致肺细胞损伤并促进促纤维化因子分泌。为阻断这一病理进程，中药生物碱可围绕恢复肺部氧化-抗氧化平衡展开治疗，通过降低ROS水平、提升SOD等抗氧化酶活性，或遏制TGF-β/Smad3等促氧化通路，削弱氧化损伤水平。其具体抗氧机制如下：

严业超团队经研究发现，粉防己碱通过调控TGF-β/SMAD3通路影响线粒体代谢，降低ROS生成水平进而抑制IPF氧化应激反应。在Palanivel Chitra等的研究中，小檗碱不仅抑制BLM介导的炎症介质核因子κB（NF-κB）激活，且能上调氧化还原传感转录因子核因子E2相关因子2（Nrf2）以强化抗氧化状态。在BLM诱导的PF模型中，甲基莲心碱可以逆转BLM处理造成的肺超氧化物歧化酶（SOD）活性降低和丙二醛（MDA）水平以及髓过氧化物酶（MPO）活性的升高从而增强抗氧化能力。氧化苦参碱能够以依赖性途径抑制MPO活性同时降低MDA水平，有效减轻肺间质氧化损伤。荷叶碱则有利于恢复肺部的氧化平衡，改善肺组织异常氧化应激状态。也有研究表明，延胡索乙素可以抑制细胞内部ROS积累，动态调节体内氧化与抗氧化系统平衡，展现出其在IPF治疗上的良好前景。

2.3 调控细胞自噬

细胞自噬失调与IPF进展密切相关，异常线粒体自噬抑制会导致胶原清除障碍，可能促进AM凋亡抵抗，且TGF-β1/mTOR通路会进一步干扰自噬平衡。针对该问题，生物碱可靶向调控自噬相关通路（如Rheb/mTOR、PINK1/Parkin），恢复细胞正常自噬功能以清除异常沉积胶原、抑制纤维化进程，其具体调控机制如下：

粉防己碱是调节细胞自噬的关键成分：一方面干预转录因子NRF2转化、提升SQSTM1转录水平，进而推进溶酶体中细胞内胶原蛋白降解；另一方面借助Rheb/mTOR信号通路，促进细胞中的线粒体自噬，抑制肺泡上皮细胞衰老并减轻肺纤维化。小檗碱靶向抑制p-mTOR通路相关调控因子，促使Beclin-1同LC3-II的表达水平显著提高，进一步推进自噬小体形成。另有研究指出，葫芦巴碱可通过激活自噬通路，进而调控细胞自噬水平，该发现为相关机制研究提供了参考。

2.4 抑制上皮间质转化

EMT是IPF肺组织重塑的核心机制，上皮细胞在TGF-β1等因子诱导下，会丢失上皮标志物、表达间质标志物并转化为成纤维细胞，促进ECM沉积。针对这一关键病理环节，生物碱可通过调控PI3K/AKT/mTOR等EMT相关信号通路，或逆转E-钙粘蛋白、α-SMA等标志物表达异常，拦截上皮细胞转化为成纤维细胞，其具体干预方式如下：

荷叶碱可通过调节促纤维化蛋白（α-SMA、CTGF、胶原蛋白I、纤连蛋白）和关键标志物（E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白、波形蛋白）延缓EMT。向娟等经实验证实：新对叶百部碱可抑制α-SMA表达水平，直接阻断肺成纤维细胞向肌成纤维细胞转变。一项研究指出，去氢吴茱萸碱可抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路进而抑制EMT，小檗碱也能靶向调控失调的Smad信号轴及FAK相关性PI3K/Akt-mTOR信号通路。甜菜碱可使波形蛋白与α-SMA表达水平的降低、E-钙粘蛋白表达水平上升，发挥抑制EMT功效。Lin Ming Lu等人发现小剂量辣椒素可通过抑制ERK1/2/eIF3a信号通路逆转肺泡上皮细胞EMT，缓解BLM诱导的小鼠肺纤维化。高云星等人据研究结果推测，吴茱萸次碱可通过影响Notch1/eIF3a信号通路干预EMT进程。茶碱可降低Smad2/3与AKT的磷酸化水平，进而抑制TGF-β诱导的EMT过程。长春新碱的机制多样性较强，能够减弱多条TGF-β1/p38 MAPK/ERK1/2/TWIST/Snai1/Slug/纤连蛋白/N-钙粘蛋白通路抑制BLM诱导下EMT。

表1 中药生物碱干预治疗IPF作用机制

参考文献：

生物碱成分 作用机制 关键因子
马钱子碱 抗炎 IL-1↓、IL-6↓、PGE2↓、TNF-α↓ [16]
苦参碱 抗炎
抗氧化		 Ly6Chi↓、M2↓、MPO↓、MDA↓
APE1、PINK1/Parkin		 [17] [24]
小檗碱 抗炎
抗氧化
调控自噬
抑制EMT		 A₂ₐR↑、TGF-β↓、pSmad2/3↓、p65↓、TNF-α↓、IL-6↓、NF-κB↓、Nrf2↑
p-mTOR↓、Beclin-1↑、LC3-II↑
Smad↓、PI3K/Akt-mTOR↓		 [18] [23] [28]
石蒜碱 抗炎 NLRP3↓ [19]
甲基莲心碱 抗炎
抗氧化		 TNF-α↓、SOD↑、MDA↓、MPO↓ [20]
长春新碱 抗炎
抑制EMT		 GPR40↓、NF-κB↓、NLRP3↓
TGF-β1↓、p38 MAPK↓、ERK1/2↓、TWIST↓、Snai1↓、Slug↓、纤连蛋白↓、N-钙粘蛋白↓		 [21] [37]
荷叶碱 抗氧化
抑制EMT		 α-SMA、CTGF、胶原蛋白I、纤连蛋白、E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白、波形蛋白 [25]
葫芦巴碱 调控自噬 NLRP3↓、SPHK1/S1P/Hippo↓ [29]
延胡索乙素 抗氧化 ROS↓ [26]
粉防己碱 抗氧化
调控自噬		 ROS↓、TGF-β、SMAD3、NRF2、SQSTM1、Rheb/mTOR [22] [27]
新对叶百部碱 抑制EMT α-SMA↓ [30]
去氢吴茱萸碱 抑制EMT PI3K/AKT/mTOR↓ [31]
甜菜碱 抑制EMT 波形蛋白↓、α-SMA↓、E-钙粘蛋白↑ [32]
辣椒素 抑制EMT ERK1/2/eIF3a↓ [33]
吴茱萸次碱 抑制EMT Notch1/eIF3a↓ [34]
茶碱 抑制EMT Smad2/3↓、AKT↓、TGF-β↓ [35]

注：↑表示上调、增强作用；↓表示下调、抑制作用。

3 生物碱与脂质体递送

脂质体（liposome）是一种磷脂双分子层构成的纳米级微量药物载体，其结构分为亲水层头部和疏水层尾部，能有效凭借该结构将药物分别包裹于疏水层或水相区域内。脂质载体，涵盖脂质体、脂质纳米颗粒和固体脂质体等微分子结构，在增强体内药效稳定性、生物利用度及靶点递送效果等方面具有创新性潜力。生物碱属于含氮杂环类化合物，这类荷正电物质可借助静电相互作用，与羧基等荷负电化合物相结合并形成药物递送体系。脂质体的构建不仅能够有效包裹生物碱等活性成分，还能通过改变脂质体表面特性提高靶向性和生物利用度，从而增强治疗效果。已有研究证实，将粉防己碱脂质体制备为吸入剂给药，也展现出一定的抗纤维化疗效。以上研究成果展现了脂质体在递送生物碱类药物治疗IPF上的良好前景，但现阶段此类研究成果较少，成本高、脂质体表面修饰难度大等困难仍限制着脂质体递送的实际运用。因此未来需要进一步开展多学科交叉研究以探索研发IPF的多重治疗手段。

4 总结与展望

IPF作为临床预后较差的复杂慢性进行性肺间质疾病，因其发病率高、生存期短且现有治疗手段局限，故迫切需求新型安全有效的中西医结合疗法。据前文综述，IPF多环节、多通路的病因病理机制协同影响其进展。现代研究揭示，中药生物碱类成分具有多靶点、多通路药理特性，在干预治疗IPF中展现出抗炎、抗氧化、调控自噬、抑制EMT等显著应用潜力。此外，脂质体递送系统为解决生物碱水溶性欠佳、靶向性不足等研究瓶颈提供了有效策略。

目前研究仍存在以下局限：①多数实验研究集中于动物模型，缺乏临床转化验证；②生物碱类成分的药物代谢、药理毒理研究尚不明确；③脂质体递送结合生物碱的分子、临床试验应用较为不足。需紧密衔接临床前研究和临床研究，综合运用多组学技术、人工智能等新方法，深入解析中药生物碱单体治疗优势；同时推动多学科协同合作，研发实践临床药物递送系统，以实现IPF精准治疗。

Taylor S Adams等人的研究揭示，IPF患者肺组织中异常细胞群呈现多样性和复杂性，这为后续精准阐释IPF发病机制及靶向优化治疗方案提供了全新思路。基于该研究结果，后续药物研发应着重聚焦多成分、多靶点的复方中药制剂，同时积极探索多样且高效的脂质体纳米制剂以提升肺组织药物利用度水平。中医理论秉持“整体观念”、“辨证论治”等核心观念，临床实践应用当综合纳入生物碱类单体成分辅助治疗IPF，结合辨证施治原则实施个体化用药，为IPF治疗提供更系统全面的临床策略。

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