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三级淋巴结构抗肿瘤免疫潜在生物标志物研究

Research on Potential Biomarkers of Anti-Tumor Immunity in Tertiary Lymphoid Structures

发布时间：2026-07-07
作者: 薛天天 ,资棋涵 :昆明医科大学 云南昆明; 王曦 :昆明医科大学第三附属医院 云南昆明; XUE Tiantian ,ZI Qihan :Kunming Medical University，Kunming; WANG Xi :The Third Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming;
摘要: 三级淋巴结构（TLS）的形成是一个多步骤的动态过程，其形成过程涉及多种免疫细胞及细胞因子的相互作用。TLS的存在与免疫检查点抑制剂等免疫治疗的疗效呈正相关，尤其当TLS成熟、含有生发中心并位于肿瘤内部或浸润前沿时，常预示着更强的治疗反应和更好的临床结局。TLS的形成可被多种治疗手段诱导，各种免疫细胞在形成过程中各司其职。目前，TLS作为生物标志物的应用仍面临挑战，包括其空间与形态异质性、依赖有创病理评估获取，以及在空腔脏器肿瘤中研究有限等。
Abstract: The formation of tertiary lymphoid structures (TLS) is a multi-step dynamic process involving the interaction of various immune cells and cytokines. The presence of TLS is positively correlated with the efficacy of immunotherapies such as immune checkpoint inhibitors. Specifically, when TLS are mature, contain germinal centers, and are located within the tumor or at the invasive margin, they are often associated with stronger therapeutic responses and better clinical outcomes. TLS formation can be induced by various treatment modalities, with different immune cells playing distinct roles in the process. Currently, the application of TLS as a biomarker still faces challenges, including spatial and morphological heterogeneity, reliance on invasive pathological assessment for detection, and limited research in tumors of hollow organs.
关键词: 三级淋巴结构；免疫治疗；生物标志物
Keywords: tertiary lymphoid structures; immunotherapy; biomarkers

引言

在癌症治疗领域，免疫疗法虽前景广阔，许多患者却仍面临“有药难医”的困境。其实，肿瘤微环境里藏着破局密码——三级淋巴结构（TLS）。TLS就像是肿瘤内部的“免疫特训营”，能将消极的免疫细胞转化为抗癌利器，其成熟度更是预测免疫检查点抑制剂疗效的关键指标。本文深入剖析了TLS的动态形成机制及其作为生物标志物的巨大潜力。同时，我们也直击其临床应用中的现实阻碍，如空间异质性、依赖有创病理评估及在空腔脏器中研究有限等问题，旨在为未来的精准抗癌之路提供全新的思考方向。

1三级淋巴结构（Tertiary Lymphoid Structures TLS）的提出

免疫系统在癌症消退中的作用是19世纪晚期由William Coley提出的，他观察到肿瘤的自发缓解有时发生在急性细菌感染的患者身上。随后，他发明了一种细菌毒素混合物，他认为这种混合物可以激活免疫系统，并报告说它们对一些病人有效，甚至可以治愈。但是随着化疗与放疗的不断兴起，他的研究结果并未得到进一步研究，直到20世纪后期，随着免疫治疗的不断兴起，免疫系统在肿瘤治疗中的重要性才得到证实。随着对恶性肿瘤研究的不断深入，恶性肿瘤通过与周围组织基质细胞串扰，并将自己伪装成正常细胞，从而逃避免疫系统的监视，这使得人们了解到，通过调控免疫系统来有针对的治疗癌症是一种高度可行的方法。

尤其是针对免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade ICB）的治疗，如：程序性死亡配体-1（Programmed cell Death Ligand1 PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（Cytotoxic T-LymphocyteAassociated protein4 CTLA4）等药物，通过使肿瘤特异性T细胞再激活，从而达到治疗癌症的目的。因此，在恶性肿瘤免疫治疗中，寻找与ICB相关的生物标志物尤其重要。科学界通过研究发现，ICB最有希望相关的生物标志物是肿瘤组织中是否存在B细胞与TLS。TLS最早是由Alosis等人，通过对慢性炎症组织的研究发现，其特征是在高表达外周淋巴结地址素（Peripheral node addressin，PNAd）血管周围形成有组织的淋巴细胞浸润，称为异位/三级淋巴结构(TLS)或三级淋巴器官。并在2014年由DieuNosjean等人提出一套关于TLS的真正定义，即：TLS是在长期慢性炎症的刺激下，在非淋巴结器官形成的异样淋巴结样结构，其反应的是非淋巴结组织长期暴露于由趋化因子和细胞因子介导的炎症信号时出现的淋巴新生。

2 TLS的结构与功能

TLS可分为非成熟 TLS（Immature TLS iTLS）和成熟 TLS（Mature TLS mTLS）两类。iTLS主要呈现为T细胞和B细胞在其中呈无序状态，T细胞呈耗竭状态，还有少量树突状细胞（Dendritic Cell DC），不产生免疫应答反应，肿瘤微环境为免疫抑制性。mTLS结构包括T细胞区、B细胞区、免疫细胞与基质细胞，其中B细胞区作为生发中心，外周则有T细胞区包围。

肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）是肿瘤发生、发展、转移的重要因素，Peske JD等人的研究指出，TLS是反映TME状态的重要标志物。TLS在TME中代表了一种局部浸润免疫状态，为细胞免疫和体液免疫提供了重要位点。TLS是肿瘤微环境产生抗肿瘤免疫的核心，其可自发形成，也可被如趋化因子、肿瘤疫苗、化疗药物或免疫药物诱导形成。TLS的形成并非一蹴而就的，而是一个多步骤，动态变化的过程。

3 TLS的动态形成机制

TLS是在长期慢性炎症的刺激下，在非淋巴结器官形成的异样淋巴结样结构，其反应的是非淋巴结组织长期暴露于由趋化因子和细胞因子介导的炎症信号时出现的淋巴新生。在Martin Lauss等人发表的综述中提出，TLS是免疫细胞的异位聚集体，与次级淋巴器官(Secondary Lymphoid Organs SLO)相似。SLO通过淋巴组织诱导细胞(Lymphoid Tissue inducer cell LTi)与淋巴组织组织者细胞(Lymphoid Tissue Organizer cells LTo)的相互作用在预定位点发育。在淋巴结中，LTi细胞是一种先天淋巴样细胞。LTo细胞是一种间充质细胞，后来分化为滤泡FDC和成纤维网状细胞(Fibroblastic Reticular Cell FRC)。另外，不同癌症类型的TME可能使用不同的替代细胞。总之，一些特定的细胞和趋化因子协调了癌症中TLS的形成。

在TLS的形成过程中，一方面通过LTi表达淋巴毒素α1β2（Lymphotoxin-α1β2 LTα1β2）与LTo的淋巴毒素受体结合，介导高内皮细胞微静脉（high endothelial venule, HEV）产生，并通过HEV产生多种细胞因子，促进T细胞与B细胞的发育；另一方面，LTi通过分泌白介素-17（Interleukin-17 IL-17），与LTo的白介素17受体（Interleukin-17 Receptor IL-17R）结合，促进其分泌如：趋化因子CXC亚家族12（chemokine CXC subfamily12 CXCL12）等多种趋化因子，组织T细胞和B细胞区域的形成。

成熟的TLS包括，以T细胞区包围含有生发中心的B细胞区以及由免疫细胞和基质细胞组成的聚集体。聚集体中的基质细胞不仅可以作为LTo分泌趋化因子招募免疫细胞外，还可进一步分化为滤泡状突触细胞和成纤维网状细胞，给T细胞和B细胞提供支持；剩下的免疫细胞则包括：DC，FDC，CD20+B细胞，CD3+T细胞，CD4+滤泡辅助T细胞，CD4+辅助T1细胞，CD8+细胞毒性 T细胞和调节性T细胞等，其中DC和B细胞促进T细胞的活化和增值，CD4+辅助T1细胞则促进B细胞转化为增值的B细胞族，即TLS中的生发中心（Germinal Center CG）。

4 TLS异质性

到目前为止，TLS已在多种恶性肿瘤中观测到，包括在免疫治疗效果较差的胶质瘤中。但是TLS在恶性肿瘤的类型以至于整个癌症谱中均存在异质性，这种异质性表现为TLS的丰度、形态、是否具有CG在肿瘤类型、疾病所处阶段、原发灶与转移灶之间存在差异，可总结归纳为空间异质性、形态异质性、成分异质性。

5 TLS在新辅助免疫联合化疗中的临床证据

在针对接受ICB的治疗过程进行研究后发现，ICB应答者与非应答者之间TLS成分存在一定差异，这可能提示TLS对ICB的反应存在一定的预测价值。在针对黑色素瘤、膀胱癌、肺鳞状细胞癌等多个免疫队列的研究中得出结论，TLS对PD-L1等免疫治疗大多呈现为为积极的作用。在对肺鳞状细胞癌和结直肠癌TLS成熟度与免疫治疗效果进行研究后得出，与未成熟的TLS相比，含有GC的TLS拥有更强的免疫原性，故成熟的TLS可能预示着更强的免疫应答和更好的预后，这样的预测作用在对胰腺癌或肉瘤等对ICB治疗不敏感的肿瘤中依然适用。

TLS空间异质性同样会产生不同的免疫治疗效果，在对软组织肉瘤、乳腺癌、肝癌的研究中，已经证实，当TLS位于肿瘤组织内部或肿瘤浸润边界时，会提供更有效的免疫治疗效果。

6 潜在机制探讨

6.1免疫细胞协同作用

免疫细胞的协同作用在TLS中表现为两方面，一方面在TLS的形成过程中，T细胞、B细胞及基质细胞通过分泌趋化因子进行细胞募集、分泌细胞因子调控细胞成熟；另外，还表现在抗肿瘤免疫治疗过程中肿瘤组织内部免疫依赖于T、B细胞对的系统作用。

抗肿瘤免疫治疗的核心是细胞毒性T细胞的形成与活化，因此刺激和增强细胞毒性T细胞的活性是抗肿瘤免疫治疗的中心。在大多数癌症中，CD8+ T细胞浸润与更好的PFS和OS有关，这一点已在结直肠癌中得到广泛证实。TOLL样受体（Toll Like Receptors TLR）激动剂是一类具有良好特征的免疫激动剂，可直接激活B细胞、DC细胞及自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)细胞，进而介导对肿瘤细胞的杀伤，并增强由T细胞介导的特性性肿瘤抗原免疫。当TLR激动剂与T细胞刺激物一起使用时，抗肿瘤免疫反应大大增强。

但是随着研究的不断深入，B细胞在抗肿瘤免疫过程中起着关键性的作用。B细胞通过抗体依赖性介导肿瘤免疫、细胞毒性、促炎症因子的分泌，以及向T细胞进行抗原提呈等方式进行体液免疫。由于B细胞分泌不同的细胞因子，因此B细胞可能在不同程度上影响肿瘤微环境中的免疫细胞的功能。

总而言之，全身的抗肿瘤反应依赖于各种免疫细胞的协同工作，LTi与LTo促进T、B细胞的分化、成熟、调节，并为T、B细胞提供物理上的支持作用。T、B细胞作为抗肿瘤免疫治疗的核心，二者之间存在相辅相成的关系，T细胞将肿瘤抗原提呈给B细胞，并接受来自B细胞分泌的细胞因子激活，从而进行细胞毒性抗肿瘤免疫，对肿瘤细胞进行杀伤；B细胞接受来自T细胞提呈的抗原后，通过分泌以主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex MHC）为主的肽类物质，对T细胞进行激活；并通过分泌其他的细胞因子、产生抗肿瘤抗体等方式正向调节抗肿瘤免疫反应。

6.2 微环境调控

肿瘤具有诱导TLS的所有必要特征：抗原持久性、炎症背景和慢性免疫反应。在肿瘤生长的微环境形成后，TLS将成为T、B细胞活化位点，这有助于控制肿瘤生长，此外，受激活的T、B细胞也可通过淋巴管离开TLS，并在微环境中进行迁徙，当迁徙至淋巴结后，将在淋巴结中负责局部和全身长期的抗肿瘤保护。肿瘤细胞的多重遗传和表观遗传修饰可能导致恶性肿瘤产生趋化因子等相关物质，最终调节肿瘤微环境，如肾细胞癌高产量的血管内皮生长因子受体(Vascular Endothelial Growth Factor VEGF)不仅通过增加血管生成，而且利于激活调节性T细胞(Regulatory T cells)等来重塑肿瘤微环境。在对结直肠癌进行研究后发现，结直肠癌细胞中趋化因子和细胞因子基因的扩增或缺乏可能导致结直肠肿瘤之间的显著差异，尤以趋化因子CXC亚家族13（chemokine CXC subfamily13 CXCL13）基因和白介素-15（Interleukin-15 IL-15）基因为显著，CXCL13的产生可能有利于TLS的形成；IL-15的存在又处于潜在的肿瘤特异性T淋巴细胞和B淋巴细胞的增值，进而在局部促进宿主的免疫应答。

6.3 治疗干预的影响

TLS不仅可以由肿瘤抗原、细胞因子、趋化因子等诱导形成，在对TLS研究不断深入后，可通过多种方式诱导TLS形成，如：肿瘤疫苗、化疗诱导、免疫检查点抑制剂（Immunosuppressants ICIs）等。

在对免疫原性较差的人乳头瘤病毒16（Human Papilloma Virus16 HPV16）阳性的宫颈癌、胰腺癌患者进行肿瘤疫苗接种后，接种肿瘤疫苗后相对接种疫苗前，患者免疫应答效应大大增强，并在肿瘤组织内部发现TLS的形成，TLS或可成为肿瘤疫苗有效性的预测因子。

化疗药物通过诱导免疫原性细胞死亡杀死肿瘤细胞，表达其表面抗原，达到增强抗肿瘤免疫疗效的目的，在此过程中，伴随着免疫微环境的改变。在对乳腺癌、肺癌新辅助化疗后标本的研究发现，化疗后CD8+T细胞、HEV等细胞比例明显增加，这提示有更多TLS的形成。因此，化疗诱导TLS的形成，可能是化疗后免疫疗效增强的原因之一。

目前已有证据表明，TLS对于ICIs疗效产生影响，但产生这种影响的具体原因尚未得知。在针对尿路上皮癌的研究中，基线TLS与治疗反应间并无相关性，但治疗后达到病理完全缓解的患者TLS的丰度较前明显升高，这可能提示ICIs的治疗期间可以诱导TLS的产生。同样在针对黑色素瘤的研究后发现，对新辅助PD-L1治疗相应的组别中，TLS内含有大量的反应性B细胞，这些B细胞还改变T细胞的活性和功能，并与TLS的其他部分一起发挥抗肿瘤作用。

7 应用价值与研究展望

7.1 TLS作为生物标志物的应用

目前，TLS已被证实在肝癌、乳腺癌、食管癌、黑色素瘤等多种肿瘤中作为生物标志物的预测作用，其丰度、成熟度及不同的组成结构可能会对肿瘤治疗整个过程产生不同的影响。因此，针对肿瘤不同的治疗方案可能可以以TLS的变化来作为是否改变机体免疫环境作为标志，当TLS在肿瘤组织内部的丰度、成熟度增加，可能代表此种治疗方案对机体免疫环境产生积极影响；当TLS无变化或其丰度、成熟度，及出现在癌旁组织环境时，可能代表此种治疗方案降低机体抗肿瘤免疫效应，此种治疗方案可能不适合该患者，后续应考虑更换抗肿瘤方案。

另外，TLS的存在代表较为优秀的机体免疫效果，当期出现时可针对性增强机体免疫，从而达到更有效的肿瘤清除效果。

7.2 联合治疗策略优化

由于TLS的生物标志作用，当肿瘤进行多项联合治疗时，TLS的变化可作为联合治疗效果的评定，当TLS丰度、成熟度明显降低时，代表机体抗肿瘤免疫能力下降，此时可能需进行联合治疗策略的调整，从而增强抗肿瘤免疫效应。

7.3 未解问题与挑战

TLS在肿瘤组织内部免疫作用已经得到证实，其通过增强机体免疫效应从而达到抗肿瘤免疫效果，但瘤外TLS通过何种途径降低抗肿瘤免疫效果尚不得知，须通过进一步研究得出结论。另外，虽然TLS是较为良好的抗肿瘤生物标志物，但由于其须通过病理验证得出，获取方法较为困难，通常为术后通过病理检查得知，故其生物标志物作用目前较为局限。

8结论

TLS的形成是一个长期、慢性的过程，可通过自发或诱导形成。TLS的生物标志作用已经在多种癌症中得到证实，TLS多重异质性影响着抗肿瘤治疗效果。但是，由于治疗前TLS获取困难，这严重限制了TLS发挥其生物标志物的作用；其次，相对于实质性脏器而言，空腔脏器获取TLS较为困难，这使得TLS在实质性脏器中的生物标志物作用较为有限。

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