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活性氧与内质网应激介导肿瘤免疫原性死亡

Reactive Oxygen Species and Endoplasmic Reticulum Stress Mediate Tumor Immunogenic Cell Death

发布时间：2026-06-17
作者: 程晗 :西南医科大学口腔医学院 四川泸州; 杨森 :西南医科大学口腔医学院 四川泸州，遂宁市中心医院口腔颌面外科，四川 遂宁; CHENG Han :School of Stomatology, Southwest Medical University Luzhou; YANG Sen :School of Stomatology, Southwest Medical University Luzhou,Department of Oral and Maxillofacial Surgery, Suining Central Hospital Suining;
摘要: 免疫原性细胞死亡（ICD）通过损伤相关分子模式（DAMPs）的时序性暴露或释放增强肿瘤免疫可见性，其中钙网蛋白（CRT）细胞表面暴露是关键早期事件。研究表明，活性氧（ROS）与内质网应激（ER stress）及未折叠蛋白反应（UPR）构成相互放大的信号网络，在驱动CRT转位及ICD发生中发挥核心调控作用。然而，现有研究多停留于相关性层面，其分子调控节点、时间窗口及限制步骤尚未明确。本文围绕ROS–ER stress–CRT轴，系统梳理其分子机制及动态特征，并总结其在口腔及涎腺肿瘤中的研究进展与关键不足，针对黏液表皮样癌提出潜在研究路径。深入解析该调控网络有望为增强抗肿瘤免疫及优化联合治疗策略提供理论依据。
Abstract: Immunogenic cell death (ICD) enhances tumor immunogenicity through the spatiotemporally regulated exposure or release of damage-associated molecular patterns (DAMPs), among which cell surface exposure of calreticulin (CRT) represents a critical early event. Accumulating evidence indicates that reactive oxygen species (ROS), endoplasmic reticulum (ER) stress, and the unfolded protein response (UPR) form a mutually amplifying signaling network that plays a central role in regulating CRT translocation and ICD induction. However, current studies remain largely correlative, and the key regulatory nodes, temporal dynamics, and rate-limiting steps have yet to be fully elucidated. This review focuses on the ROS–ER stress–CRT signaling pathway, systematically summarizing its molecular mechanisms and dynamic features, and highlighting current advances and critical gaps in oral and salivary gland tumors. In particular, potential research directions are proposed for mucoepidermoid carcinoma, where mechanistic evidence remains limited. Elucidation of this regulatory network may provide a theoretical basis for enhancing antitumor immunity and optimizing combination therapeutic strategies.
关键词: 免疫原性细胞死亡；钙网蛋白暴露；活性氧-内质网应激轴；未折叠蛋白反应；涎腺肿瘤
Keywords: immunogenic cell death; calreticulin exposure; ROS–ER stress signaling pathway; unfolded protein response; salivary gland tumors

引言

近年来，口腔颌面部肿瘤治疗的关注重点正由单纯控制肿瘤负荷，逐步拓展为在治疗过程中同步调控肿瘤免疫微环境，以增强机体对残余病灶的识别与清除能力。涎腺来源肿瘤在组织学与免疫学层面具有更突出的复杂性，不同类型在免疫细胞浸润，抗原呈递功能及免疫抑制机制方面差异显著，导致免疫治疗总体获益有限，且用于分层的预测指标仍缺乏稳定性。转录组与免疫分型研究提示涎腺肿瘤内部可能存在相对清晰的免疫特征层级，为通过提高肿瘤免疫可见性以改善治疗应答提供了机制依据与策略可行性。

1研究背景

免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）为提升肿瘤免疫可见性提供了关键切入点。其核心在于肿瘤细胞在不可逆损伤并走向死亡的过程中，能否有序暴露或释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），从而促进树突状细胞等抗原呈递细胞摄取与加工抗原并启动肿瘤特异性T细胞应答，进而将局部损伤转化为系统性抗肿瘤免疫反应。现有研究提示，钙网蛋白暴露，ATP释放及HMGB1释放等指标不仅反映免疫启动潜力，还可能与头颈部肿瘤的治疗敏感性，耐受形成及预后结局相关。在多种DAMPs中，细胞表面钙网蛋白（calreticulin，CRT）暴露被认为是ICD的重要早期事件。CRT原位于内质网腔内并参与蛋白折叠与钙稳态维持，当其呈现在细胞表面时可作为吞噬提示信号，增强抗原呈递细胞识别与摄取肿瘤细胞及其碎片，从而影响交叉呈递效率并提高T细胞启动的可能性。CRT暴露更符合受调控的定位重分布过程，依赖细胞内转运与膜转位等环节，因而存在潜在限制步骤；近期研究提示核输出蛋白XPO1可能参与相关过程并影响免疫学结局，为解释相同死亡刺激导致免疫后果差异提供了新的线索。

机制层面，内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ER stress）及其触发的未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）与细胞表面CRT暴露之间的关联证据较为集中。UPR的PERK与eIF2α分支在降低折叠负荷的同时，可在应激持续或强度超过稳态调控能力时推动应答由适应阶段转向促死性输出，并与DAMPs的有序暴露或释放相伴随；对PERK相关网络的调控也可能改变DAMPs输出与免疫激活效应。活性氧（reactive oxygen species，ROS）与内质网应激之间常呈相互放大关系，因此由ROS升高引发的内质网应激信号被用于解释CRT暴露及ICD发生，并可在PERK与eIF2α介导的翻译重编程与转位许可基础上，推动CRT细胞表面暴露，与ATP释放及HMGB1释放共同形成具有时间序列特征的免疫原性信号组合。鉴于天然产物及其衍生物具有多靶点作用特征并可调节氧化应激与细胞死亡程序，本文将围绕上述机制主线梳理研究进展，聚焦口腔颌面部肿瘤尤其涎腺来源肿瘤的研究空白与潜在转化价值，为后续实验设计与机制验证提供依据。

2免疫原性细胞死亡的概念、关键事件与评价指标

免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）强调的不是死亡形态，而是死亡过程中是否产生可被免疫系统识别并利用的信号输出。当肿瘤细胞在应激或损伤后进入不可逆结局时，若同步出现具有时序特征的危险提示信号，树突状细胞等抗原呈递细胞更易完成摄取与处理，并促进抗原交叉呈递与肿瘤特异性T细胞应答的启动。因此，ICD可将局部细胞损伤转化为免疫启动条件，并可能带来系统性抗肿瘤免疫效应。

这类危险提示通常以损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）概括，其本质为损伤背景下暴露或释放的内源性警报信号。ICD通常需要多信号协同出现，既包含吞噬提示，也包含募集与激活信号。常用读出包括细胞表面钙网蛋白（calreticulin，CRT）暴露，ATP释放及高迁移率族蛋白B1（HMGB1）释放，其中CRT多见于早期并提示吞噬启动，ATP更偏向趋化与激活，HMGB1多出现于较晚阶段并影响免疫激活与呈递相关环节；三者的时间序列有助于判断细胞死亡是否具备免疫原性。

ICD的判定不宜依赖单一指标，应在同一体系内同时建立不可逆损伤证据，并尽量捕捉两项及以上DAMPs事件及其时间窗。尤其需区分细胞表面CRT暴露与CRT总量变化，前者才对应吞噬提示信号。条件允许时，可加入免疫功能读出作为补强证据，例如吞噬增强，抗原呈递细胞成熟标志上调或T细胞激活增强；体内疫苗样效应通常被视为更强的整体免疫学证据。此外，DAMPs存在明确时间窗，缺乏时间梯度设计易将未检出误判为未发生，进而影响对CRT暴露，ATP释放及HMGB1释放的解读。

3 钙网蛋白的生物学功能与膜表面暴露的免疫学意义

钙网蛋白（calreticulin，CRT）主要定位于内质网腔内，是经典分子伴侣之一。其主要功能包括参与新生蛋白折叠与质量控制，以及结合并缓冲钙离子Ca2+以维持内质网钙库与钙稳态。由于蛋白折叠微环境，氧化还原状态与钙稳态紧密耦联，在氧化应激增强或折叠负荷升高等条件下，CRT的表达与定位常随内质网应激状态发生变化，为其后续定位重分布提供基础。

在免疫原性细胞死亡语境中，CRT的关键意义在于其可在特定应激条件下呈现在细胞表面，且多发生于细胞仍保持膜完整性与转运能力的阶段，因此更符合受调控的定位改变而非被动外泄。细胞表面CRT作为吞噬提示信号，可促进树突状细胞与巨噬细胞对濒死肿瘤细胞的识别与摄取，为抗原加工与交叉呈递提供前提。从免疫应答链条看，CRT暴露主要通过提高摄取起始效率，增加有效交叉呈递与免疫启动的可能，并与ATP释放及HMGB1释放形成时间序列协同，从而更稳定地构成免疫原性细胞死亡的早期关键环节。基于此，将CRT暴露界定为受上游应激信号驱动的定位重分布事件，可自然引出后续关于活性氧与内质网应激相关通路调控机制的讨论。

4 活性氧在肿瘤细胞应激与免疫原性细胞死亡启动中的作用

活性氧（reactive oxygen species，ROS）来源于细胞代谢及多种酶促反应，既可作为信号分子参与稳态调控，也可在持续过量时引发氧化损伤并推动细胞命运改变。肿瘤细胞常处于较高氧化压力状态，而在免疫原性细胞死亡语境下，关键不在于ROS是否升高，而在于其是否持续超出抗氧化系统的代偿能力，促使细胞由可逆应激转入不可逆损伤，并触发可被免疫系统识别的危险信号输出。

ROS可由线粒体电子传递链泄漏，NADPH氧化酶（NOX）家族，内质网氧化折叠过程以及放化疗或部分药物诱导的自由基反应等多途径产生。不同来源的ROS具有空间特异性，其中内质网相关ROS更直接影响蛋白折叠微环境与钙稳态。若ROS持续积累并超过谷胱甘肽与硫氧还蛋白等体系的清除能力，蛋白，脂质与DNA氧化损伤加重，细胞进入死亡程序被许可的窗口期。在该窗口内，ROS可通过诱发内质网应激为细胞表面CRT暴露提供上游条件，并进一步影响膜相关过程与死亡程序耦联，从而改变DAMPs输出的时间序列与组合特征。

5 内质网应激与未折叠蛋白反应信号通路概述

内质网承担蛋白折叠与分泌蛋白装配等功能，并作为细胞内重要的钙离子Ca2+储库。肿瘤细胞在缺氧，营养波动及炎症刺激等压力下，折叠负荷长期增加，未折叠或错误折叠蛋白积累可诱发内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）。细胞随后启动未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR），以降低内质网负荷并增强伴侣蛋白与降解清除能力，同时维持钙稳态与氧化还原环境。UPR早期多呈适应性反应，压力持续且稳态难以恢复时可转向促死性输出并与凋亡等程序耦联，从而使ERS与免疫原性细胞死亡相关事件例如细胞表面CRT暴露在时间窗上出现重叠。

UPR主要由PERK，IRE1与ATF6三条分支构成。稳态时，应激感受器与分子伴侣BiP也称GRP78结合而处于相对抑制状态；折叠负荷上升时伴侣蛋白被占用，感受器释放并被激活。PERK分支以eIF2α磷酸化为核心，降低总体翻译并促进ATF4等应激因子表达，持续应激时CHOP等转录程序增强并提示应答向促死性阶段推进。IRE1分支以XBP1 mRNA剪接形成XBP1s为典型读出，上调伴侣蛋白，内质网相关降解ERAD及脂质代谢等基因以扩充处理能力，并可在特定情境下与炎症或应激激酶信号交叉。ATF6分支经高尔基体剪切释放活化片段入核，诱导折叠相关基因表达，长期应激时亦可参与细胞命运调控。

ROS与ERS之间常呈双向放大关系。ROS升高可扰乱折叠微环境并破坏钙稳态而促进UPR启动，UPR长期激活并转向促死性输出时又可能削弱抗氧化代偿并加剧氧化压力。该相互促进过程为后续讨论PERK与eIF2α相关通路如何影响细胞表面CRT暴露提供了上游背景。

6 ROS与内质网应激相关信号通路介导钙网蛋白暴露的分子机制

钙网蛋白（calreticulin，CRT）由内质网发生定位重分布并呈现在细胞表面，是免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）的典型早期事件之一。现有证据提示该过程属于受调控的定位改变，多发生于细胞仍保持膜完整性与转运能力的阶段，而非被动外泄。因此，机制阐释可归纳为两条主线：上游应激信号赋予CRT可转运状态，下游囊泡运输与膜融合完成细胞表面递送。在多数模型中，活性氧升高可诱导内质网应激并启动未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR），为CRT转位提供信号基础。

在UPR分支中，PERK与eIF2α通路与CRT早期暴露的关联证据相对更集中。PERK激活后促进eIF2α磷酸化并下调总体翻译，同时允许ATF4等应激因子选择性表达；当应激持续并转入促死性阶段时，细胞进入死亡程序已被触发但转运系统仍可执行的窗口期，此时CRT更易呈现在细胞表面并形成吞噬提示信号。相较之下，IRE1與ATF6多偏向增强折叠與清除能力，其对CRT暴露的贡献更具情境依赖性，机制叙述以PERK与eIF2α为主线更便于落到可验证节点。

促死性应答的强化常影响CRT暴露的可重复性。ATF4与CHOP等转录程序上调可伴随氧化还原與钙稳态进一步失衡，使CRT更可能进入可转运通路；其中CHOP更体现应答阶段转换并改变CRT暴露的时间窗，而非直接承担转运执行。在部分体系中，CRT暴露还可与凋亡执行模块耦联，例如caspase-8与BAP31轴及BAX与BAK等节点参与应激信号向死亡执行的衔接，从而使DAMPs输出更符合典型时序，即先出现细胞表面CRT暴露，随后出现ATP释放，并在更晚阶段出现HMGB1释放。

即使上游信号已形成许可，CRT到达细胞表面仍依赖下游执行环节。已有研究提示CRT可能经由内质网至高尔基体相关转运进入囊泡系统，并在SNARE等膜融合机制参与下完成细胞表面呈递。上游许可时间窗与下游执行效率共同决定CRT暴露的幅度与持续时间，因此以抗氧化干预或阻断UPR关键节点观察CRT暴露变化，可作为验证因果关系的重要切入点。

7口腔与涎腺相关肿瘤中的ICD研究现状及天然产物诱导ICD的进展

免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）的价值在于将肿瘤细胞损伤与抗肿瘤免疫动员相连接。口腔及涎腺相关肿瘤的免疫治疗获益受异质性与免疫抑制微环境限制，因此提高肿瘤免疫可见性具有现实意义。细胞表面钙网蛋白（CRT）暴露作为较早期读出，便于建立时间窗并开展干预验证，也更易与联合治疗策略衔接。

在口腔相关肿瘤研究中，细胞表面CRT暴露，ATP释放与HMGB1释放常作为ICD读出，用于比较不同治疗方式的免疫启动潜力。然而，DAMPs检出并不必然转化为强T细胞免疫结局，微环境决定其效应能否实现：免疫浸润与呈递能力较强时更易形成有效启动，而抑制性细胞占优或吞噬抑制信号较强时，吞噬提示作用可能被削弱。

涎腺来源肿瘤组织学谱系复杂且免疫分型差异明显，ICD信号的可转化程度在不同亚型间可能不一致。黏液表皮样癌中与ICD直接相关的机制研究仍有限，尤其缺乏将活性氧变化，内质网应激激活与细胞表面CRT暴露贯通并形成因果闭环的系统证据。因此，在该模型中围绕上游应激水平，关键通路激活与CRT暴露开展分段干预验证，是补足机制链条的关键步骤。

从诱导策略看，放化疗在特定剂量与时间窗下可呈现免疫原性特征，光动力治疗与热疗等更易促发活性氧累积并激活内质网应激相关通路。联合策略的关键在于使DAMPs在合适时序内被抗原呈递细胞有效识别并转化为免疫启动效应。天然产物具多靶点作用特征，可同时影响氧化应激与细胞死亡程序，为免疫原性增强提供候选来源。围绕花姜酮是否提高活性氧并触发内质网应激，进而促进细胞表面CRT暴露并形成ICD表型，以及该过程能否被抗氧化或关键通路阻断所削弱，可形成可检验的机制链条并为后续策略设计提供依据。

8结语与展望

本综述聚焦活性氧与内质网应激信号如何驱动钙网蛋白CRT在细胞表面暴露，并由此塑造免疫原性细胞死亡的免疫学后果。活性氧上升可诱导内质网应激并推动应答转入促死性阶段，从而为CRT转位与细胞表面呈递提供条件，并与ATP释放及HMGB1释放形成关键时序信号。黏液表皮样癌在活性氧到内质网应激到细胞表面CRT暴露这条因果链上的证据仍不足，关键时间窗与限制环节需进一步明确。以花姜酮为切入进行分段干预验证，可为后续联合免疫治疗提供更直接的机制依据。

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