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亚太医学

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Journal of Medicine in the Asia-Pacific

  • 主办单位: 
    未來中國國際出版集團有限公司
  • ISSN: 
    3079-3483（P）
  • ISSN: 
    3080-0870（O）
  • 期刊分类: 
    医药卫生
  • 出版周期: 
    月刊
  • 投稿量: 
    2
  • 浏览量: 
    491

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眼表微生态与眼部疾病研究进展

Research Progress in Ocular Surface Microecology and Ocular Diseases

发布时间：2026-06-17
作者: 刘惠瑶 :湖南省人民医院 湖南长沙; LIU Huiyao :Hunan Provincial People’s Hospital Changsha;
摘要: 眼表微生态平衡在维持眼部健康及抵御病原体入侵中发挥关键作用。传统细菌培养技术检出率较低，无法全面反映眼表菌群的构成。随着16S rRNA高通量测序技术的发展，更深入地揭示眼表微生物群的结构特征及其在眼部疾病中发展中的作用。本文阐述了健康眼表微生物群的组成特征、研究方法进展、影响因素，并探讨了眼表微生态失衡与眼部疾病之间的关联，同时对“肠-眼轴”这一研究领域进行阐述，以期为临床诊疗提供新的理论依据。
Abstract: Ocular surface microecology plays an important role in maintaining ocular surface homeostasis and protecting against pathogenic microorganisms. Traditional bacterial culture techniques have limited detection rates and cannot fully characterize the composition of ocular surface microbiota. With the advancement of 16S rRNA high-throughput sequencing technology, increasing evidence has revealed the structural characteristics of ocular surface microbiota and their roles in the pathogenesis of ocular diseases. This review summarizes the composition of the normal ocular surface microbiota, commonly used research methods, and influencing factors. Furthermore, the association between ocular surface microbiota dysbiosis and common ocular diseases such as dry eye is discussed, and the emerging concept of the gut–eye axis is also reviewed. This study aims to provide new insights into the pathogenesis and individualized clinical management of ocular surface diseases.
关键词: 眼表微生态；16S rRNA测序；菌群失调；干眼；肠-眼轴
Keywords: ocular surface microecology; 16S rRNA sequencing; microbiota dysbiosis; dry eye disease; gut–eye axis

引言

眼表作为人体重要的黏膜屏障组织之一，直接暴露于外界环境，易受微生物、过敏原及毒素的侵袭。眼表微生物群的数量远低于其他黏膜表面，约为面部皮肤或颊黏膜的1/150。尽管生物量较低，但其对眼部健康的影响却不容忽视，对潜在致病微生物起到防御作用，其机制包括机械清除（眨眼和泪液冲刷）、化学屏障（泪液中的溶菌酶、乳铁蛋白、防御素等）及免疫调节（中性粒细胞、分泌型IgA、淋巴细胞等）。共生菌群在其中发挥重要的辅助作用，通过竞争性抑制阻止病原菌定植，同时参与调节局部免疫应答，维持眼表稳态。

越来越多的研究发现眼表菌群失衡与眼部疾病的发生密切相关。从干眼（Dry Eye，DE）、睑缘炎（Blepharitis）等常见眼表疾病，到青光眼（Glaucoma，GLA）、老年性黄斑变性（Age-related Macular Degeneration，AMD）等复杂眼病，均发现存在不同程度的菌群结构改变。特别是“肠-眼轴”概念的提出，将肠道菌群与眼部健康联系起来，为理解眼病的全身性发病机制提供了全新视角。本文旨在系统综述眼表微生物群的研究进展，包括健康状态下的菌群构成、研究方法学的演进、影响菌群的因素，以及微生态失衡与各类眼部疾病的关联，以期为临床诊疗提供理论依据和新思路。

1 健康眼表微生物群的构成

1.1 基于传统培养方法的发现

传统培养方法最早用于眼表微生物的研究。通过对健康人结膜囊拭子进行培养发现，常见菌群主要包括葡萄球菌属（Staphylococcus）、棒状杆菌属（Corynebacterium）、链球菌属（Streptococcus）及丙酸杆菌属（Cutibacterium，原Propionibacterium），且总体丰度较低，多属于条件定植菌群。王娟等对健康人群的研究显示，检出率最高的分别为表皮葡萄球菌（71.47%）、链球菌属（11.78%）和金黄色葡萄球菌（7.43%）。然而，传统培养方法存在局限性：对生长条件苛刻的菌种、低丰度菌群及难培养菌种的检出能力有限。研究表明，传统培养阳性率远低于16S rRNA测序或分子宏基因组，许多在测序中发现的菌属在培养中被遗漏。

1.2 基于16S rRNA测序的发现

16S rRNA测序相比传统细菌培养能带来更高的微生物多样性，Dong等研究首次基于DNA测序分析了健康人结膜囊菌群，提出健康眼表存在12种“核心微生物群”，包括假单胞菌属、丙酸杆菌属、慢生根瘤菌属、棒状杆菌属、不动杆菌属、短波单胞菌属、葡萄球菌属、水杆菌属、鞘氨醇单胞菌属、链球菌属、链霉菌属和甲基杆菌属。Ozkan等采用16S rRNA扩增子测序对健康志愿者进行纵向观察，发现眼表菌群具有一定的时间稳定性，且个体差异显著，但核心菌群在多数个体中持续存在。

1.3 真菌与病毒组

眼表微生物群不仅包括细菌，还涵盖真菌、病毒等微生物。基于ITS测序技术，Wang等发现健康眼表真菌以担子菌门（78.67%）和子囊菌门（19.54%）为主，核心真菌属包括马拉色菌属（74.65%）、曲霉属（1.25%）等。在病毒组方面，Doan等利用宏基因组测序技术在健康人结膜中检测到Torque teno virus（属于指环病毒科），提示眼表亦存在稳定的病毒群落。研究认为，病毒与细菌之间的相互作用在维持眼表微生态稳态中具有重要作用。

2 微生物群落研究方法

2.1传统培养方法

传统细菌培养是微生物检测的经典方法，在病原菌鉴定及药敏试验中仍具有重要价值。但在微生物群落研究中，该方法存在一定局限性。由于部分微生物在常规培养条件下难以生长，传统培养方法可能低估微生物群落的真实性。此外，培养结果还受标本采集、运输条件及培养环境等多种因素影响，对低丰度菌群及难培养菌种的检出能力有限。同时，该方法检测周期较长，难以满足临床快速检测需求。

2.216S rRNA测序技术

16S rRNA基因测序是目前微生物组研究中应用最广泛的方法之一。该技术通过扩增细菌16S rRNA基因的高变区，对细菌群落结构及多样性进行分析，可检测低丰度菌群及不可培养微生物，显著提高微生物检出率。但该技术亦存在一定不足，例如仅能检测细菌，无法全面识别病毒及真菌；且通常只能鉴定至属或部分物种水平，难以获得菌株水平信息及功能基因数据。

2.3 宏基因组测序等新技术

宏基因组鸟枪法测序（shotgun metagenomic sequencing）是近年来发展迅速的微生物组学研究技术。该技术可对样本中全部微生物DNA进行测序，不仅可检测细菌，还可识别病毒、真菌及古菌，并可在物种甚至菌株水平进行分类，同时可分析微生物功能基因组成，但该技术仍存在成本较高、生物信息学分析复杂及易受污染影响等问题，因此目前在临床上并非首选方法。

3影响眼表菌群的因素

3.1 年龄与性别

眼表菌群的组成从出生到成年不断变化，并在整个生命过程中保持相对稳定。Wen等对48名年轻和42名老年人眼表菌群进行比较，发现老年人中S. haemolyticus（溶血性葡萄球菌）、Micrococcus luteus（黄体微球菌）和E. coli（大肠杆菌）丰度增加，而年轻个体中Ochrobactrum anthropi（炭疽赭曲霉）、Mycoplasma hyorhinis（猪鼻支原体）和P. acnes（痤疮丙酸杆菌）更为丰富。老年组与碳水化合物、脂肪、营养物质和氨基酸代谢相关的微生物代谢通路丰度更高，提示年龄对菌群组成的影响可能比性别更为显著。王娟等的研究也证实了年龄和性别是影响细菌检出率的因素。

3.2 隐形眼镜佩戴

隐形眼镜的使用显著影响眼表微生物群，可导致菌群失调和眼部感染风险增加。这种影响受镜片材料、佩戴方式和用户年龄等因素调节[15]。研究表明，佩戴隐形眼镜可改变眼表微环境及微生物群落结构，为条件致病菌提供生长优势；同时镜片的机械作用可能导致角膜上皮屏障损伤，从而增加病原微生物入侵风险。

3.3 药物使用

抗生素及含防腐剂的眼药水使用会导致菌群多样性下降，需要一定恢复期。Hotta等研究显示，围手术期抗菌眼药水使用后，术后2周和4周眼表微生物多样性显著减少（P <0.05），提示抗菌眼药水容易破坏眼表微生物组，需要时间恢复。无论是否含有防腐剂苯扎氯铵，透明质酸钠眼药水都能改变眼表细菌群落。

3.4 全身性疾病与生活习惯

肥胖患者表现出独特的眼表核心微生物组特征。Liang等研究发现，肥胖组中Delftia（德夫塔菌属）、Cutibacterium、Aquabacterium（水杆菌属）、Acidovorax（嗜酸菌属）、Caulobacteraceae（柄杆菌科）、Comamonas（丛毛单胞菌属）和Porphyromonas（卟啉单胞菌属）的相对丰度较健康组显著增加，这些变化可能与CYP450活性增加、脂质代谢变化及NOD样受体信号通路改变相关。环境条件、饮食习惯、地理位置等均可影响眼表微生物群的组成。

4眼部疾病与眼表微生态失衡

4.1 干眼

干眼（DE）是以泪膜稳态失衡为特征的多因素眼表疾病，其核心发病机制为眼表炎症和微环境失衡。宋等研究发现，干眼组与非干眼组眼表微生物菌群构成存在显著差异，干眼组中泰氏菌属、栖水菌属、芬戈尔德菌等富集，而非干眼组则以柄杆菌属、弯钩菌属为主。Andersson等对水液缺乏型干眼患者的研究显示，其眼表微生物群与对照组存在显著差异，识别出一个由栖水菌属、短杆菌属、葡萄球菌属、链球菌属和Cutibacterium属组成的五个菌属核心眼表微生物群，并提出芽孢杆菌可能作为水液缺乏型干眼的潜在标志物。这种菌群结构的改变可能参与干眼的发病过程。

4.2 睑板腺功能障碍

睑板腺功能障碍（Meibomian Gland Dysfunction，MGD）患者的眼表菌群同样存在显著改变。Jing等采用宏基因组纳米孔测序技术发现，轻度和中度MGD组的细菌属组成比健康人群更为复杂，而重度MGD组细菌组成最为简单，重度MGD组表皮球菌阳性分离率显著低于其他组。Dong等研究显示，MGD患者结膜囊中存在不同程度的细菌微生物群失衡，葡萄球菌丰度（20.71% vs7.88%）和鞘氨醇单胞菌（5.73% vs0.79%）显著高于对照组（P <0.05），而棒状杆菌丰度（20.22% vs46.43%）显著较低。葡萄球菌丰度与MGD患者的睑板球谱评分呈正相关，提示棒状杆菌和鞘氨醇单胞菌可能在MGD的病理生理中发挥作用。

4.3 糖尿病与干眼

糖尿病患者干眼患病率显著升高，其眼表菌群多样性高于健康人群。Li等对23名健康受试者和31名2型糖尿病（T2DM）患者眼表微生物群的研究显示，糖尿病组菌群多样性高于对照组。Zhang等将受试者分为干眼组（DE）、糖尿病合并干眼组（DM合并DE）及对照组，发现糖尿病合并干眼组眼表微生物组成更为复杂且全面。高血糖环境可能为特定菌群生长提供有利条件，泪液中高葡萄糖含量可改变结膜细菌群落，进一步加剧眼表微生态失衡。研究认为，糖尿病合并干眼患者可能具有独特的眼表微生物群组成，这似乎促成了糖尿病患者中干眼的高发率。

4.4 青光眼

青光眼患者眼表菌群与健康人群的菌群分布存在差别，但无法确定微生物变化是与治疗青光眼的眼药水有关，还是与青光眼疾病本身相关。Chang等对10名青光眼患者和7名健康志愿者的眼表样本进行16S rRNA测序，发现青光眼滴眼液患者的眼表微生物群特征为革兰阴性菌为主，而健康对照眼中以革兰阳性菌为主。Borroni等对原发性开角型青光眼（Primary Open-Angle Glaucoma，POAG）患者和健康人群进行结膜囊菌群微生物培养，发现未分类肠道杆菌在青光眼组（10.63%）中显著高于对照组（0.69%）。这一结果与“肠-眼轴”的观点相吻合，提示肠道菌群可能通过某种机制影响青光眼的发生发展。

4.5 泪道阻塞与慢性泪囊炎

泪道阻塞导致泪液引流障碍，局部微环境改变，为菌群失调创造条件。传统培养研究发现慢性泪囊炎患者以葡萄球菌为主（表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌），但近年来革兰阴性菌比例呈上升趋势，如干燥奈瑟菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等。本课题组基于16S rRNA测序进一步发现，单纯泪道阻塞患者菌群多样性暂时性升高，可能反映环境菌的短暂定植；而慢性泪囊炎患者菌群结构趋于单一化，涅斯特连科氏菌属（Nesterenkonia）显著富集，提示其可能作为疾病进展的标志物。

5 肠-眼轴：肠道菌群与眼病的关联

5.1 概念

“肠-眼轴”概念的提出源于对肠道菌群与眼部健康关联的深入认识。眼部疾病通常作为眼睛与肠道相互作用的一部分出现，这一现象被称为“肠-眼轴”。肠道微生物群作为“人体第二基因组”，对人体健康起着关键的调控作用。最新研究表明，肠道菌群失调与感染性角膜炎、干眼症、葡萄膜炎、青光眼、糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性等多种眼部疾病显著相关。

5.2相关眼部疾病

干眼：干燥综合征相关干眼（Sjögren’s Syndrome-Associated Dry Eye，SSDE）厚壁菌门/拟杆菌门比值（F/B）高于非干燥综合征相关干眼(Non-Sjögren Syndrome Dry Eye，NSSDE)和健康人群。Moon等研究发现，肠道菌群紊乱可能通过调节T细胞分化及炎症因子释放，影响泪腺分泌功能及角结膜上皮免疫状态，从而导致眼表慢性炎症反应及泪膜稳定性下降，最终促进干眼的发生。一动物实验研究发现用益生菌治疗可以重塑肠道微生物群落，减轻泪腺屏障的损伤，有利于缓解糖尿病干眼症状及其相关病理变化。

青光眼小鼠组肠道中阿克曼氏菌丰度的厚壁菌门/拟杆菌门比值（F/B）显著高于非青光眼小鼠。Rowan等提出“肠-视网膜轴”概念，强调肠道与视网膜之间的相互作用，肠道微生物群的变化可以改变AMD代谢产物的产生。

6 总结与展望

眼表微生态的平衡对于维持眼部健康至关重要。随着16S rRNA测序及宏基因组学技术的发展，人们对眼表微生物群的认识不断深化。健康眼表以变形菌门、放线菌门和厚壁菌门为主导，但关于是否存在真正的“核心菌群”仍存争议；年龄、性别、隐形眼镜佩戴、药物使用、全身疾病状态等多种因素均可影响眼表菌群组成。眼表微生态失衡与干眼、睑板腺功能障碍、糖尿病相关眼病、青光眼、泪道阻塞及慢性泪囊炎等多种眼部疾病密切相关。特别值得关注的是，“肠-眼轴”的发现将肠道菌群与眼部健康联系起来，为理解眼病的全身性发病机制提供了全新视角，未来的研究将继续推动这一领域的发展，重视眼表、肠道微生物的作用及其眼部疾病的相关性，并可研究益生菌对眼部疾病进展的控制作用。

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