引言

幽门螺杆菌是一种革兰氏阴性微需氧菌，在世界范围内感染率为50％，主要流行于发展中国家及儿童人群当中.H.pylori附着在胃黏膜上皮细胞表面引起慢性炎性反应，损伤了胃黏膜屏障结构，从而造成了一系列消化系统的病变.近年来由于抗生素耐药性的提高，H.pylori的治愈率一年比一年低，如何找到一个安全有效辅助治疗方法也成为临床热点问题。

脂溶性维生素（A、D、E、K）是人体所必须微量营养物质，除了与我们体内最基本的钙平衡、血液凝固、视觉产生有关联之外还广泛涉及到免疫力、抗自由基氧化以及黏膜保护.有学者发现H.pylori感染可能通过影响胃粘膜吸收能力以及促进慢性炎症发生等原因造成脂溶性维生素缺乏症，同时脂溶性维生素补充可能通过调节宿主免疫、直接抑菌等作用来影响h.pylori感染患者临床转归.

现如今对于脂溶性维生素与 H. pylori 的感染研究已有大量研究成果支持，但是却缺乏系统的综述归纳分析。本文汇集了24 篇相关研究的主要内容。从脂溶性维生素与 H. pylori 感染的相关性、作用机制、以及它对根除治疗的影响、应用中的注意事项等方面进行了系统地梳理，以供临床借鉴。

1 脂溶性维生素与 H. pylori 感染的相关性

1.1维生素 A 与 H. pylori 感染

维生素 A及其生理活xing代谢产物视retinol、视黄酸等在维护粘膜上皮完整xing、调控免疫细胞功能等方面发挥着重要作yong用。大量研究显示h.pylori感染者血清维生素A水平明显低于未感染者。Saron等通过对胆道闭锁患儿的研究，证实h.pylori感染者维生素A缺乏症发生率（77.2%）显著高于非胆汁淤积性对照组（36.8%），且维生素A缺乏与胃粘膜炎xing病变程度呈正相关。Veraldi等研究等待肝移植的患儿也得出同样的结果， h.pylori感染患儿66.6%出现维生素A缺乏，远高于未感染者。

h.pylori感染引起维生索A缺乏可能的原因有：一是由于h.pylori引起的chronic gastritis破坏了胃粘膜上皮细胞，影响了维生素A的吸收；二是感染引起的炎xing反应消耗大量维生素A，用于粘膜修复及免疫调节；三是h.pylori分泌的毒素抑制视黄醇结合蛋rbp白的生成，阻碍了维生素A的运输。反过来维生素A的缺乏又可能会加剧h.pylori感染造成的组织损害，二者互为因果，形成恶性循环。Feranchak等研究指出维生素A的缺乏降低了胃粘膜的屏障作用，有利于h.pylori的粘附，同时还抑制了巨噬细胞的吞噬xing能，使宿主抗感染能力下降。

1.2维生素 D 与 H. pylori 感染

维生素D作为“免疫维生素”，其活性物质1,25–二羟维生素D3可通过影响抗菌肽(防御素、cathelicidin等)表达、抑制炎性介质分泌等发挥免疫调节作用。越来越多的研究表明维生素水平与h.pylori感染有显著的相关性。Shafrir等对150,483名以色列成人的研究显示，血清维生素D<20ng/mL者较≥20ng/mL者的h.pylori感染概率增加31％(OR＝1.31，99%CI1.22～1.40)，服用维生素D者更容易成功治愈。Han等的一项多中心队列研究表明，h.pylori感染者血清维生素D含量明显低于非感染者(分别为17.0±6.9、19.2±8.0)，而维生素D<10ng/mL患者的治疗成功率明显低于维生素D≥10ng/mL组(分别为28.3％，12.7％)。

在青少年及儿童中，Rysbekov等通过对128名哈萨克斯坦孩子的调查显示，血清维生素D＜30ng/mL，儿童较≥30ng/mL的儿童更易发生h.pylori感染，且维生素D水平与胃粘膜炎症程度呈负相关，此结论与Gao等对婴幼儿的研究相符，提示维生素D缺乏可能也是儿童h.pylori感染的一个危险因素。

1.3维生素 E 与 H. pylori 感染

维生素E（生育酚）是一种重要的脂溶性抗氧化剂，其通过清除自由基、阻止脂质过氧化从而保护机体细胞不受损害。研究报道H.pylori感染者血清维生素E含量明显下降。Saron等发现H.pylori感染儿童中有高达50.9%维生素E缺乏明显高于未感染儿童比例为10.5%，并且维生素缺乏与由H.pylori引起的氧化损伤密切相关。Veraldi等人在等待肝脏移植病人中也检测到有百分之四十一（40.6%）感染H.pylori的病人都出现了维生素E缺乏，并且缺乏的程度随着肝脏受损程度而加重。

那么为何H.pylori感染患者会出现如此高的缺乏维生素E现象呢？这可能是因为由炎症导致的氧化应激引起所致。H.pylori一旦感染后，胃粘膜就会大量产生活性氧（ROS）从而引起一系列的脂质过氧化反应，导致大量的维生素E被消耗掉，与此同时又因为H.pylori感染所造成的胆汁淤积使脂肪的吸收受到影响，从而维生素E的摄入也会随之减少。再者就是缺维生素E会造成氧化应激损伤加重进而促进胃粘膜炎症的发展并提高发生消化性溃疡及胃癌的可能性。

1.4维生素 K 与 H. pylori 感染

维生素 K 是指维生素 K1（叶绿醌）及 K2（甲基萘醌），主要涉及血液中凝血因子的生成以及骨骼代谢 尽管有关维生素 K 缺乏症与 H. pylori 感染的相关研究并不多见，然而目前已有的研究表明其二者之间确实存在着一定的联系。Veraldi 等观察到有高达20.0％的 H. pylori 阳性的儿童出现维生素 K 缺乏，而另一项研究则指出在慢性胆汁淤积的肝脏疾病合并 H. pylori 感染患儿中有高达54％的人出现了维生素 K 缺乏的情况，远远高于未感染者。

而 H. pylori 感染引起维生素 K 缺乏的原因可能是：H. pylori 感染引起的胃炎影响了体内微生态失调从而减少了从肠内细菌所合成的维生素 K2 的量，而感染引起的胆汁淤积也使得脂肪的消化吸收变差从而造成对脂溶性的维生素 K1 的吸收减少；此外，长期存在的慢性炎症消耗维生素K用于血液中凝血因子的产生，以促进受损组织的再生修复。缺乏维生素 K可能使 H. pylori 感染者容易发生出血倾向，在服用非甾体抗炎药物或抗凝剂的时候更是如此。

2 脂溶性维生素在 H. pylori 感染中的作用机制

2.1免疫调节机制

脂溶性维生素可通过调控先天性和适应性免疫应答，提高宿主清除 H.pylori 能力 。维生素 D 的活化物1,25 - 二羟维生素 D3 可以刺激胃粘膜上皮细胞直接表达抗菌肽（cathelicidin，防御素 β 等），而抗菌肽能够损伤 H.pylori细菌的细胞膜结构，阻止细菌定居。研究表明维生素 D3通过 PDIA3受体激活胃上皮细胞自噬溶酶体通路，从而促进 H.pylori 的清除。此外，维生素 D还可以抑制炎性介质（如IL-6，TNF-α）的生成，降低由 H.pylori 感染导致的慢性炎症反应。

维生素 A可通过调控免疫细胞分化以及功能来参与抗感染免疫。维甲酸可促进T辅助细胞2（Th2）的分化及抗体的生成同时也抑制T辅助细胞1（Th1）和Th17的活性，从而降低炎症损伤。维生素A还可促进自然杀伤（NK）细胞毒性和巨噬细胞的吞噬作用及抗原提呈功能。

维生素E可通过抑制氧化应激来调节免疫作用。维生素E可清除H.pylori感染诱导产生的ROS，减少氧化应激对免疫细胞损害，并且还可以促进淋巴细胞增殖及细胞因子分泌功能,补充维生素E可有效改善H.pylori感染者免疫细胞的功能，提高其清除细菌的能力。

维生素K通过对免疫细胞影响来参与抗感染免疫，维生素K缺乏会导致巨噬细胞的吞噬能力下降及淋巴细胞的增殖受阻，从而降低机体对H. pylori的免疫力。并且维生素K还可以调控炎性介质的生成，缓解由H. pylori感染引起的慢性炎症。

2.2直接抗菌机制

一些脂溶性维生素以及它们的一些降解产物能够直接抑制h.pylori的生长.维生素D3降解产物例如VDP1能够与h.pylori细胞壁中所含有的脂质发生反应，引起细胞壁的不稳定，导致细胞破裂。而Wamibuchi等发现，维生素D3的一种衍生物，即茚类化合物能够针对性地杀死h.pylori而不影响肠道正常菌群。

维生素B6的一种活化状态--吡哆醛5‘-磷酸（PLP）通过与H.PYLORI的腺苷酸琥珀酸合成酶（ADSS）结合来阻止细菌体内嘌呤的合成代谢进而抑制细菌繁殖.Wojtyś等证明了PLP可以通过与ADSS赖氨酸残基322形席夫碱来竞争性的阻碍GTP结合从而达到抑制ADSS的效果（IC50eq=30NM)，同时维生素C可以加强这种抑制效果。还有就是PLP也可以抑制H.PYORI鞭毛的产生，降低细菌活动能力及附着力。

2.3 黏膜保护机制

脂溶性维生素通过维护粘膜上皮完整性以及促进粘膜修复来强化胃粘膜屏障作用，从而抵抗H.pylori攻击.维生素A的活性代谢产物视黄醇可刺激胃粘膜上皮细胞的生长与分化，增加粘膜紧密连接的稳固性以降低H.pylori的入侵. Feranchak等人发现补充维生素A可以有效提升H.pylori感染者胃粘膜屏障功能并抑制细菌的黏附.

维生素D可通过调控紧密连接蛋白(occludin、claudin等)的生成以此加强胃粘膜屏障能力，同时亦可加速粘膜上皮细胞的自我更新进而减轻H.pylori感染所引起的粘膜损害.维生素E通过抑制氧化应激损伤达到保护胃粘膜上皮细胞不受H.pylori毒害的效果.Sokol等研究表明，补充维生素E可明显减少H.pylori感染造成的胃粘膜脂质过氧化损伤，并有利于粘膜恢复。

3 脂溶性维生素对 H. pylori 根除治疗的影响

3.1维生素 D 与 H. pylori 根除治疗

许多学者证明了维生素D水平与H.pylori根除率之间存在正相关系。Shafrir等的研究发现维生素D≥20ng/mL者H.pylori根除率（85.7%）明显高于＜20ng/mL者（32.1%）。Han等的一项多中心队列研究报告指出血清中维生素D≥10ng/mL是H.pylori成功根除的独立危险因素（OR=0.381,95％CI：0.183-0.791,P=0.010）。并且有服用维生素D的患者根除率明显增加。

在儿科人群中，Rysbekov等报告称，血液中的维生素D水平≥30ng/mL感染H．pylori的儿童根除率高达（80.0％），而＜30ng/mL的儿童根除率较低仅（47.0％）。这表明补充维生素D可能是作为增加H.pylori根除率的一种方法。RCT研究证明按周给予维生索D（60,000IU）治疗的H.pylori感染患者根除率（85.7％），明显高于单次大剂量给药治疗的患者（32.1％），表明定期补充维生素D的效果更好。

3.2维生素 A、E、K 与 H. pylori 根除治疗

尽管维生素A、E、K对于H.pylori根除率影响的研究较少，但已有的研究证明维生素的补充有正向的帮助作用。Shen等发现服用脂溶性维生素制剂(包含维生素A、D、E、K)，可以有效提升H.pylori感染患儿相关维生素水平并且根除率也由65.0%上升到了82.0%。服用水溶性维生素E制剂(TPGS)也能够起到优化H.pylori感染者氧化损伤状况的作用，进而促进抗生素杀灭细菌的效果、提升根除率。

补充维生素K对H.pylori根除率的提升作用或许与其促进凝血有关。Mager等人研究表明维生素K缺乏的H.pylori感染者在其接受根除治疗的同时出血的概率明显升高，补充维生素K后出血概率下降，提高了服药依从性从而有利于根除结局的改善。

3.3 联合补充的协同作用

脂溶性维生素组合摄取或许存在互补作用而增加 H. pylori 根除效果。Argao 等发现维生素D3与维生素E制剂（TPGS）联合补充H.pylori感染患儿明显增加维生素吸收，提升抗菌肽的表达，根除率优于单个补充。维生素C还能增加VB6的抑菌性能，Wojtyś等认为VC可以降低Schiff碱，使PLP更稳定的与AdSS相连，增强对H.pylori抑制能力。

4 特殊人群中的应用

4.1 儿童群体

儿童H.pylori感染率高，而脂溶性维生素缺乏更普遍，因儿童免疫机制及代谢功能尚不健全，其维生素缺乏对H.pylori感染疾病的病理过程、治疗效果的影响可能更大。Dong等研究中对于其266例梗阻性黄疸患儿87.8%H.pylori感染患儿有VitD缺乏，37.6%有VitA缺乏，明显高于未感染者。

儿童H.pylori感染合并脂溶性维生素缺乏的治疗应注意剂量个体化[1][15]。Baker等认为H.pylori感染合并VitA缺乏的儿童可口服＜10kg者5000IU/d，＞10kg者10,000IU/d；VitD缺乏者可口服80-200IU/kg/d或者肌注30,000IU/1-3月；VitE缺乏首选TPGS制剂25IU/kg/d口服；VitK缺乏者可肌注5-10mg/2周。Tessitore等综述建议儿童患者应定期检测血清维生素水平，以便及时调整剂量，防止中毒过量。

4.2 孕妇群体

孕妇因生理状态及对胎儿供给增加，在脂溶性维生素缺乏上处于高危状态，但H. pylori感染也可能加剧维生素缺乏的情况。Szarpak等的一项meta分析发现COVID-19合并感染H. pylori的孕产妇中维生素D缺乏的发生率明显高于无感染者且其维生素D水平与感染程度成负相关关系。孕妇H. pylori感染合并脂溶性维生素缺乏可能会增加不良妊娠结局的发生率例如：早产、低出生体重儿、胎儿宫内发育迟缓发生率。

对于孕妇合并感染H. pylori及脂溶性维生素缺乏的治疗既要考虑母亲也要考虑胎儿的安全性。国际内分泌协会推荐孕妇维生素D缺乏者应给予每天服用5000IU，重度肥胖者可使用高达10,000IU/天，靶目标是血清中的维生素D水平达到至少30ng/mL。Eastern European专家共识认为：孕妇的H. pylori感染合并维生素D缺乏应该每天服用6000IU维生素D3，额外补充800到2000IU维生素D3预防缺维生素D

4.3 慢性肝病合并 H. pylori 感染患者

慢性肝脏疾病（例如胆汁淤积性肝病，肝硬化）常常出现脂溶性维生素缺乏的情况，且H.pylori感染可能会加重缺乏情况。Veraldi等报道待肝移植的有慢性肝病合并H.pylori感染的孩子中维生素A、E、D缺乏的比例高达66.6％，40.6％，36.3％显著大于未感染者。慢性肝病患者由于胆汁生成减少，对脂肪消化吸收不良因而更容易发生脂溶性维生素缺乏而H.pylori感染会加重胃粘膜损害从而导致维生素吸收不良。

慢性肝病合并H.pylori感染患者的脂溶性维生素补充需要注意肝功能。Baker等推荐慢性肝病伴维生素A缺乏者，口服剂量：<10Kg给予5000IU/d，＞10kg给予10,000IU/d，严重缺乏可以肌注50,000IU/月；维生素D缺乏者可以口服cholecalciferol80-200IU/kg/d或者肌注30,000IU/1-3个月；维生素E缺乏首选TPGS制剂25IU/kg/d口服；维生素K缺乏则肌注5-10mg/两周。需要定期复查肝功能及维生素检测，避免过量中毒。

5 脂溶性维生素补充的安全性与注意事项

脂溶性维生素摄入过多会导致中毒，所以补充时一定要严格限制剂量。维生素A摄入过多会出现肝毒性、神经毒性、骨毒性等，小孩一天如果超过25000IU、成人超过100000IU就会出现中毒的现象。维生素D摄入过多会出现高血钙症、高尿钙症、肾结石等，血清25(OH)D大于150ng／ml就可引起中毒反应。维生素E摄入过多会加重维生素K缺乏引起的止血功能障碍，每天服用超过1000IU会增加出血的风险。维生素K摄入过多(特别是维生素K3)会诱发溶血性贫血、黄疸等，因此不主张常规大量服用。

补充脂溶性维生素还需要注意一些药物之间的相互影响。维生素A与异维A酸、某些四环素类药物联用可能会增加毒性作用；维生素D与噻嗪类利尿药、降钙素联用会影响体内钙平衡；维生素E与华法林、阿司匹林合用会增加出血的可能性；维生素K与华法林合用会使抗凝的效果下降。因此在进行h.pylori根除治疗的过程中，服用脂溶性的维生素需要询问医生，以免与抗生素、抗凝药等产生不良的相关反应。

另外服用脂溶性维生素的同时最好配合合理膳食。适当食用一些含脂溶性维生素丰富的食物，例如动物内脏，禽蛋，奶制品(维生素A,D,K),坚果，植物油(维生素E)，深色蔬菜(维生素K1)等等可以促进维生素的吸收。同时要少吃过于肥腻的食物，少喝酒等这些都会妨碍维生素的吸收利用。

6研究局限性与未来方向

虽然有许多研究表明了脂溶性维生素与H.pylori感染之间的联系但是仍然具有一定的不足，一方面大部分都为横断面或者是观察性研究，不能证明其间的因果联系。另一方面各个研究之间测定维生素的方法以及缺乏的标准都不尽相同使得结果比较困难。再一方面很少有研究探讨同时服用多种脂溶性维生素对于H.pylori根除率的影响而且所纳入的研究数量也很少。最后针对特定人群如老年人或者免疫力较低人群的研究很少。

未来的研究应该着眼于以下几个方面：首先应该进行大规模以及长时间的随访队列研究，证实脂溶性维生素缺乏是否会导致H.pylori感染 。其次应该开展更多的RCT实验探究不同形式、不同剂量的脂溶性维生素的补充对H.pylori根除率的影响。再次应该进一步探究脂溶性维生素如何影响H.pylori感染进而发现新的药物作用靶位。然后应该对特殊人群展开具体研究，制定出个性化补给策略。最后可以尝试脂溶性维生素与其他物质例如益生菌抗菌肽等的组合使用。

7结论

脂溶性维生素（A、D、E、K）与 H. pylori 感染关系密切，H. pylori 感染引起吸收障碍、诱发炎症等因素造成脂溶性维生素缺乏，反过来脂溶性维生素缺乏通过降低免疫力及损伤粘膜屏障促进 H. pylori感染所致病理损害。脂溶性维生素通过调节免疫、直接抑菌及粘膜保护等功能对 H. pylori感染发挥着防治作用。补充脂溶性维生素能提升 H. pylori根除效率，优化临床结果，但应关注其剂量个性化问题、谨防过量中毒和潜在的药物间相互影响。有必要进行更多高质量的研究以深入阐明脂溶性维生素对于 H. pylori感染的影响，从而能更好的应用于临床实际情况。。

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